肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAMs)是肿瘤微环境中数量最丰富的先天免疫细胞群体，其功能极化和空间分布深刻影响着肿瘤的发生、发展、免疫逃逸及治疗响应。肿瘤微环境中，巨噬细胞如同“双刃剑”，既可助肿瘤发展，又能对抗肿瘤
TAMs的起源、极化与功能
TAMs主要来源于循环中的单核细胞，在CCL2、CSF-1等趋化因子作用下被招募至肿瘤部位。其功能状态受肿瘤微环境信号的动态调控，形成一系列功能连续体。经典的二分法将其划分为：
(1)M1型：由IFN-γ和LPS等信号诱导，高表达iNOS，分泌IL-12、TNF-α、CXCL9/10等促炎因子，具有强大的抗原提呈能力和直接肿瘤细胞杀伤作用，是抗肿瘤免疫的效应细胞。
(2)M2型：由IL-4、IL-13、IL-10等信号诱导，高表达精氨酸酶-1、CD206、CD163。其主要功能包括促进组织修复、血管生成和免疫调节，强烈抑制T细胞与NK细胞功能，是免疫抑制微环境的主要构筑者。
图1 肿瘤微环境中巨噬细胞极化状态与功能多样性
然而，此二分法是对体内复杂情况的过度简化。单细胞RNA测序研究已揭示，TAMs存在显著的瘤内与瘤间异质性。这说明TAMs是一个由多个功能独特亚群组成的复杂生态系统，其分类需结合空间位置和特定转录谱。
TAMs在肿瘤组织中的分布并非均一。M2样TAMs常富集于肿瘤侵袭前沿和低氧/基质区域，以促进局部浸润和血管生成；而M1样TAMs可能更多见于某些肿瘤的核心区域。这种空间异质性与患者预后密切相关。
图2 肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的分布和密度
更重要的是，TAMs与TME中几乎所有免疫细胞类型存在密切交互作用：
(1) 抑制适应性免疫：M2 TAMs通过PD-L1/PD-1轴直接抑制CD8+ T细胞功能；通过分泌CCL22招募CCR4+ Treg细胞；并分泌IL-10、TGF-β抑制DC成熟与T细胞活化。
(2) 影响固有免疫：TAMs可通过改变细胞因子环境（如IL-10、TGF-β）抑制NK细胞毒性；与肿瘤相关中性粒细胞、髓源性抑制细胞等协同形成免疫抑制网络。
(3) 双向信号传导：TAMs与肿瘤细胞之间存在CSF-1/CSF-1R与EGF/EGFR的正反馈环，互相促进存活与侵袭。
图3 肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的免疫相互作用
针对TAMs促瘤特性的干预策略主要围绕两大核心：
调控TAMs丰度
(1) 阻断招募：靶向CCL2/CCR2轴是关键。CCR2拮抗剂（如RDC018）可有效减少单核细胞向肿瘤的募集。
(2) 耗竭清除：靶向CSF-1/CSF-1R信号通路。CSF-1R小分子抑制剂（如Pexidartinib/PLX3397，已获FDA批准用于腱鞘巨细胞瘤）或单抗，可选择性耗竭M2样TAMs。临床前研究表明，其与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂联用具有协同效应。
图4 肿瘤相关巨噬细胞与免疫细胞之间的相互作用
重编程TAMs功能
(1) 阻断传递信号（CD47-SIRPα轴）：这是当前最热门的免疫治疗靶点之一。肿瘤细胞高表达CD47，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合传递抑制性信号。抗CD47/抗SIRPα单抗（如Magrolimab、Lemzoparlimab）可阻断此信号，恢复巨噬细胞的吞噬功能。
(2) 药理与纳米技术重编程：利用纳米载体递送TLR激动剂（如Resiquimod）、细胞因子（如IL-12、IFN-γ）、或代谢调节剂（如靶向OXCT1），可将M2 TAMs重编程为具有抗肿瘤活性的M1样表型。
(3) 基因工程改造：利用CRISPR-Cas9或siRNA纳米颗粒在TAMs中敲低/敲除促瘤基因（如PI3Kγ、CCR2），或过表达免疫刺激因子，实现精准的基因层面功能重塑。
图5 针对肿瘤相关巨噬细胞的治疗策略
巨噬细胞在肿瘤发生发展中扮演着复杂而重要的角色，将其作为靶点进行精准治疗是未来肿瘤治疗的重要方向。通过深入研究巨噬细胞生物学和开发新型治疗策略，我们有望克服肿瘤耐药性，提高治疗效果，为肿瘤患者带来新的希望。
参考文献：
Xu, J., Ding, L., Mei, J. et al. Dual roles and therapeutic targeting of tumor-associated macrophages in tumor microenvironment. Sig Transduct Target Ther 10, 268 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02325-5.
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