佳维斯 | Sci Adv - 面对不同群体触发的社交行为背后关键神经环路调控机制

Science

2025年4月23日，哈佛医学院/波士顿儿童医院张毅教授实验室在Science Advances发表文章《A molecularly defined mPFC to BLA circuit specifically regulates social novelty preference》，揭示了内侧前额叶皮质（mPFC）中一类兴奋性神经元特异性编码社交偏好行为，并通过投射至杏仁核（BLA）来调控这一功能。该研究进一步完善了分子-细胞-环路-功能的研究框架，为深入探究前额叶皮质在社交行为中的功能多样性提供了新思路。

前述研究已知内侧前额叶皮质（mPFC）参与社交行为编码，但其高度异质的神经元如何分工调控社交能力与新颖性偏好仍不明确。为此，研究团队通过单细胞空间转录组技术，将mPFC兴奋性神经元精准划分为13个亚型（Exc_1-Exc_13），涵盖IT、ET和CT三类投射神经元类型。基于小鼠出生后P21-P60关键发育期的动态基因表达分析，发现Exc_8和Exc_13是与自闭症和双相情感障碍相关的、具有最多差异表达基因的神经元亚型，这两种疾病均以社交缺陷为核心表型。

进一步研究表明，Exc_8和Exc_13这两种神经元亚型分别特异性表达Il1rapl2和Foxp2基因。荧光原位杂交结果显示Il1rapl2绝大多数信号集中在第5层，且98%的Il1rapl2神经元是谷氨酸能神经元，单分子荧光原位杂交（smFISH）实验显示，Il1rapl2标记的神经元代表了一种先前未被表征的mPFC第5层谷氨酸能神经元亚型。此外，Il1rapl2与第6层CT神经元标志物Foxp2几乎没有重叠。综上所述，Il1rapl2阳性神经元代表了mPFC中第5层谷氨酸能神经元亚型。由于mPFC中第5层的Il1rapl2 IT能神经元和第6层的Foxp2 CT能神经元在双相情感障碍和自闭症中均具有最多的差异表达GWAS基因，它们可能参与调控社交行为的某些方面。

为阐明mPFC中Il1rapl2阳性神经元和Foxp2阳性神经元是否参与社交行为，作者通过三箱社交行为发现：激活/抑制Foxp2神经元均未改变小鼠的基础社交能力与新颖性偏好，表明其不直接参与社交行为调控。激活Il1rapl2神经元破坏小鼠社交新颖性偏好，但对社交能力几乎没有影响。而抑制Il1rapl2神经元既不影响社交新颖性偏好，也不影响社交能力。由于社交新颖性偏好反映了社交记忆，接下来探究mPFC的Il1rapl2能神经元是否也调控其他工作记忆或关联学习记忆。通过新物体识别测试和条件恐惧测试，表明Il1rapl2神经元特异性调控社交新颖性记忆，而不调控工作记忆或关联学习记忆。利用光纤光度技术实时记录神经元群体在社交行为中的钙信号动态变化，提示Il1rapl2能神经元只特异编码对陌生小鼠的反应。综上所述，Il1rapl2神经元的激活会破坏社交新颖性偏好，且特异性调控社交新颖性记忆。

为深入分析mPFC 中Il1rapl2能神经元亚型介导社交新颖偏好的神经环路机制，探究该类神经元的上游输入与下游投射。作者通过病毒示踪发现小鼠Il1rapl2能神经元主要接受来自丘脑、初级运动皮层和海马体的投射，并下行投射至腱旁核（PT）和基底外侧杏仁核（BLA）。三箱社交实验结果表明，光激活mPFC^Il1rapl2→BLA环路抑制与陌生小鼠社交，破坏了社交新颖性偏好；mPFC^Il1rapl2→PT环路并不参与社交行为。既往研究显示，BLA神经元可大致分为兴奋性和抑制性两类神经元。接下来，研究者利用smFISH技术鉴定了BLA中接受mPFC^Il1rapl2神经元支配的下游神经元类型。结果显示，mPFC^Il1rapl2神经元的突触前末梢（绿色荧光）主要分布于兴奋性神经元周围。上述结果表明，mPFC^Il1rapl2神经元的过度激活可能通过进一步激活BLA谷氨酸能神经元，进而损害社交新颖性偏好。

本研究鉴定了mPFC^Il1rapl2→BLA神经环路特异性编码社交新颖性偏好（对陌生社交对象的选择性反应），而不影响基础社交能力（如社交识别与互动）。这一发现首次证实不同社交行为由内侧前额叶（mPFC）功能特异的神经元亚型及环路调控，并为自闭症社交缺陷的干预提供了潜在靶点，通过靶向该环路的分子标记或突触节点，有望改善患者对社交新颖性的处理异常，为精准神经调控治疗奠定理论基础。