Immunoway | 干货分享-升级版JAK/STAT通路汇总

JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种激酶都充当细胞因子信号转导的细胞内衔接蛋白。JAK3主要在造血细胞中高水平表达参与造血，而其他成员在许多组织中广泛表达负责免疫系统发育和免疫调节。

JAK蛋白由FERM、SH2结构域、假激酶和激酶结构域组成。FERM和SH2结构域主要负责JAK与受体的结合。假激酶结构域调节激酶结构域的活性，从而导致下游分子的进一步磷酸化。JAK家族的四个已知成员各自与特定的细胞因子受体相互作用并招募相应的STAT来发挥不同的生物学功能。

STAT蛋白是JAK下游的信号分子。STAT家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。

STAT由N端结构域和线圈、螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域和转录激活结构域组成。N端结构域和线圈促进STAT二聚体的形成。螺旋结构域调节核输入和输出的过程。DNA结合域使STAT能够作为转录因子结合DNA。SH2结构域可识别特定细胞因子受体上的磷酸化酪氨酸。受体酪氨酸磷酸化后，胞质STAT被募集至激活的受体，并且STAT酪氨酸被磷酸化，导致STAT二聚体的形成，随后作为转录因子复合物的组成部分进入细胞核，促进特定靶基因的转录。STAT在细胞核中去磷酸化并返回细胞质。

超过50种细胞因子，包括干扰素(IFN)、白细胞介素(IL)和生长因子，已被证明在JAK-STAT信号传导中发挥作用，以实现细胞分化、代谢、生存、体内平衡和免疫反应的调节功能。此外，研究证明JAK-STAT通路在疾病发病机制中具有“双刃剑”功能。

JAK-STAT信号通路的负调控：许多调节因子抑制JAK-STAT信号通路的激活。JAK-STAT通路负调控主要分为三种类型：CIS/SOCS（细胞因子信号传导抑制剂）、PIAS（激活STAT的蛋白抑制剂）和PTP（蛋白酪氨酸磷酸酶）。

CIS/SOCS家族是减弱JAK-STAT通路的主要信号分子，包括CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6和SOCS7。通过直接结合JAK或JAK受体来抑制JAK激酶活性、结合受体酪氨酸激酶位点来拦截STAT-受体结合、或形成酶复合物来降解JAK或STAT来负调节JAK-STAT通路。PIAS家族包括PIAS1、PIAS3、PIASx和PIASy主要与STAT二聚体相互作用，抑制STAT与DNA结合，从而阻断JAK-STAT信号转导。PTP家族主要通过去磷酸化激活的受体、JAK和STAT来负向调节JAK/STAT通路。

JAK-STAT的激活在疾病中发挥双重作用。JAK-STAT通路的过度激活与许多疾病的不良预后有关，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤以及头癌、颈癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、直肠癌和前列腺癌。相反，JAK-STAT通路的有利调节作用已在头颈鳞状细胞癌以及前列腺癌和结直肠癌中得到证实。

此外，JAK-STAT通路中的多态性和突变与自身免疫性疾病和免疫介导的癌症相关。STAT3功能获得性突变与早发性多发性自身免疫之间的联系。突变的STAT3还通过改变T细胞表型并赋予CD8+T细胞细胞毒性特性，参与免疫介导的再生障碍性贫血的发病机制。JAK突变会阻断IFN-γ信号传输，导致免疫逃逸和对抗PD-1/PD-L1免疫疗法不敏感。靶向JAK并阻止其磷酸化可以抑制由细胞因子引起的异常免疫和炎症反应。