
脂肪组织是一种非常动态和复杂的内分泌器官,主要由细胞外基质、成熟脂肪细胞和基质血管成分(SVF)组成,其中包括脂肪组织来源的干细胞(ASC)、前脂肪细胞、周细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、造血细胞和免疫细胞1。
ASC因其能够分化成多种细胞谱系,并在体内和体外具有强大的抗炎、抗纤维化、抗凋亡和促血管生成作用,而被广泛应用于组织工程和细胞治疗领域。ASC的临床应用已在多种疾病和损伤治疗中取得成果,包括心血管、炎症性肠病、糖尿病、肾脏和脊髓疾病、骨和颅面重建、肝硬化、多发性硬化症、系统性红斑狼疮(SLE)和移植物抗宿主病(GvHD)等。
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ASC的免疫调节特性
研究表明1,ASC通过两种主要机制调节免疫系统:通过细胞间直接通讯以及通过分泌可溶性介质、生长因子和血管外囊泡等进行间接通讯(图1)。多项研究将ASC的免疫调节能力与MSC(主要是BM-MSC)进行了比较,结果发现它们在治疗多种自身免疫性疾病、肝纤维化、胶质母细胞瘤和慢性炎症方面表现出相近的治疗效果1。

细胞间直接通讯
细胞间间接通讯
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可溶性介质
ASC分泌可溶性介质和血管外囊泡(外泌体和微囊泡),它们在再生医学中具有治疗作用。可溶性介质由多种促炎和抗炎细胞因子、脂肪因子、抗氧化、促血管生成、抗凋亡、神经营养和生长因子组成,例如VEGF、HGF、FGF、IGF-1、脑源性神经营养因子(BDNF)、白细胞介素(IL-1Ra、IL-6、IL-7、IL-8、IL-11)、转化生长因子β1(TGF-β1)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。多项研究表明,从培养ASC的条件培养基中收集的可溶性介质通过旁分泌机制调节免疫反应。
血管外囊泡
另一种有效的无细胞免疫疾病疗法是ASC衍生的外泌体(ASC-Exos),它是细胞分泌的脂质膜纳米囊泡(直径30-100 nm)。外泌体中的内容物由蛋白质、脂质、DNA、mRNA、micro-RNA、tRNA和非编码RNA组成,可在体外和体内递送至靶细胞。ASC-Exos通过旁分泌机制将其内容物释放到靶细胞的胞质溶胶中发挥治疗作用。
除了多向分化能力外,ASC还在多项临床研究中证明了其再生潜力,包括心血管疾病、糖尿病、肝硬化、缺血性损伤、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、克罗恩病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症。自体和同种异体ASC移植是临床应用最广泛的再生医学方案。体外扩增的ASC可以在移植到患者体内之前转导特定基因或与某些可溶性分子和生长因子结合,以修复受损组织。
多发性硬化症
在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中,脂肪来源的干细胞已被证明是治疗多发性硬化症患者的潜在有效方法。移植后,ASC会分泌多种抗炎细胞因子,如IL-6、IL-10、TGF-β、HGF、PGE2、BDNF和GM-CSF,这些因子可抑制CD4+T细胞活化和T细胞浸润到中枢神经系统,从而防止髓鞘进一步组织损伤。这些细胞因子还能抑制星形胶质细胞活化,并促进巨噬细胞极化为M2(抗炎)表型。
克罗恩病
T细胞是克罗恩病(CD)发病的主要元凶,克罗恩病是一种以胃肠道炎症为特征的自身炎症性疾病。这种炎症导致上皮屏障被破坏,从而使共生菌在肠道中定植。体外研究表明,从健康个体中分离出的ASC可通过抑制T细胞增殖、增加调节性T细胞的产生和减少促炎细胞因子(如IFN-γ和TNF-α)的分泌,有效治疗CD。将ASC注射到阴道口和粘膜下区域的瘘管中,结果显示瘘管伤口完全愈合,上皮层恢复。值得注意的是,与传统疗法相比,ASC通过降低疾病复发频率延长了患者的生命。
糖尿病
ASC具有分化成多种细胞谱系(包括内皮细胞和神经元细胞)的能力,并且能够分泌血管生成因子和生长因子,因此具有治疗糖尿病的潜力。研究表明,将分化的ASC胰腺β细胞直接移植到糖尿病大鼠模型中,可以提高胰腺细胞的功能。在这项研究中,ASC在体外分化为胰岛素分泌细胞,这些细胞表达胰腺标志物Pdx-1、胰岛素和Glut-2,随后被注射到糖尿病大鼠体内,结果发现胰岛朗格汉斯细胞的大小和数量增加,此外胰腺中的毛细血管充血和血管扩张。这些研究为ASC在糖尿病患者中的治疗应用提供了良好的前景。
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