Abcam | Nature文章解读 - 少吃点能长寿？

遗憾的是，热量限制具有潜在风险，在将其广泛应用于减缓衰老和老年相关疾病的干预措施之前，必须考虑到这些风险。

然而，机体在热量限制中具体发生了什么改变，这些改变产生了什么信号，又如何传导到信号通路中发挥抗衰老的作用，尚未得到完整的解释。

厦门大学林圣彩院士团队从热量限制小鼠的血清出发，找到了卡路里限制的模拟物：石胆酸（LCA），并在线虫、果蝇和小鼠中分别验证了石胆酸延缓衰老，延长寿命的作用。随后在此工作基础上，找到了石胆酸的受体TULP3，并发现了LCA激活TULP3-sirtuin-v-ATP酶-AMPK途径，可以实现热量限制的益处，从而延缓衰老。相关工作分别以“Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction”和“Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirturins and AMPK to slow down ageing”为题，发表在Nature期刊上。^{[3] [4]}

热量限制是一种有益健康和延长寿命的饮食干预方法。热量限制会引发代谢物生产和循环中的各种代谢变化；然而，目前尚不清楚哪些代谢物的变化带来了CR的生理益处。厦门大学林圣彩院士团队通过代谢组学分析了在热量限制期间有丰度变化的代谢物，并进行了功能验证。研究发现，石胆酸（LCA）是能够单独再现热量限制效果的代谢物之一。这些效果包括激活AMPK蛋白激酶、增强肌肉再生、恢复握力和跑步能力。LCA还能在秀丽隐杆线虫和果蝇中激活AMPK，并起到延长寿命和增进健康的效果。由于秀丽隐杆线虫和果蝇不能合成LCA，这些结果仅表明这些生物在接受LCA后能够传递其信号效应。敲除AMPK会消除LCA在这三种生物模型中的诱导表型。综上，通过热量限制介导上调的代谢物LCA的单独给药，可以以AMPK依赖的方式赋予后生动物抗衰老的益处。

在热量限制期间，哺乳动物体内的石胆酸（LCA）会积累，并激活AMPK蛋白激酶，从而延缓衰老。然而，LCA如何激活AMPK并诱导这些生物效应的分子机制尚不清楚。厦门大学林圣彩院士团队研究发现，LCA通过增强sirtuins的活性来去乙酰化并抑制液泡H+-ATP酶（v-ATP酶），进而通过溶酶体的葡萄糖感应途径激活AMPK。通过免疫共沉淀（CoIP）的蛋白组学分析发现，TUB样蛋白3（TULP3）是LCA的受体。具体来说，结合LCA的TULP3变构激活sirtuins，使得 v-ATP酶V1E1亚基在K52、K99和K191残基处去乙酰化。肌肉中特异性表达的V1E1突变体（3KR）模拟了去乙酰化状态，显著激活AMPK并使老年小鼠的肌肉恢复活力。在线虫和果蝇中，LCA依赖于TULP3的同源物tub-1和ktub来激活AMPK，从而延长寿命和健康寿命。综上，研究表明通过LCA激活TULP3-sirtuin-v-ATP酶-AMPK途径，可以实现热量限制的益处。

TULP3作为LCA的受体与之结合后，激活sirtuins，sirtuins随之去乙酰化并抑制v-ATP酶，传递LCA信号，激活溶酶体的AMPK途径，进一步增加NAD+水平。这一级联反应在后生动物中产生了抗衰老效果。

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