ImmunoWay | 干货分享-Notch 信号通路

哺乳动物有4个NOTCH同源物，即NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4。在转录和翻译后，NOTCH前体产生于内质网，糖基化后转运到高尔基体经S1切割成异二聚体（成熟形式）。糖基化包括O-fucosylation, O-glucosylation, and O-GlcNAcylation，它们分别由酶POFUT1、POGLUT1和EOGT1催化。随后，在高尔基体中，O-fucose被 Fringe 家族的 GlcNAc 转移酶延伸，而O-glucose通过木糖基转移酶GXYLT1/2和XXYLT1延伸。

人类和小鼠有五种公认的NOTCH配体：DLL1、DLL3、DLL4、JAG1和JAG2，这些配体都具有独特的功能。例如，DLL1控制细胞分化和细胞间通讯，DLL3通过诱导凋亡抑制细胞生长，DLL4激活NF-κβ信号传导以增强血管内皮因子（VEGF）分泌和肿瘤转移，JAG1增强血管生成，JAG2促进细胞存活和增殖。

通常经典信号通路由 G 蛋白偶联受体和酶联受体介导，在膜受体和核效应物之间存在多个中间体。然而，NOTCH信号通路没有中间体，受体在三次裂解后直接转运到细胞核。此外，NOTCH受体的S2切割是由与相邻细胞上表达的配体的相互作用触发的，这表明NOTCH信号传导的范围相当窄。

在信号接收细胞中，NOTCH受体在内质网中产生并糖基化修饰，然后输送到高尔基体经S1切割成异二聚体进而运输到细胞膜。在泛素连接酶的帮助下，细胞膜上的NOTCH受体被内吞入内含体。内含体含有ADAMs和γ-secretase，其中的NOTCH受体可以循环到细胞膜，裂解成NICD，或转运到溶酶体中进行降解。γ-secretase包含 presenilin1、 presenilin2、APH-1、PEN-2和nicastrin。

在信号发送细胞中，NOTCH配体分布在细胞膜上，可以与信号接收细胞上的NOTCH受体结合。配体在被Neur或Mib泛素化之前是无活性的。泛素化后，配体可以被内吞，从而对结合受体产生拉力，使NRR结构域延伸，从而暴露S2位点进行切割。ADAMs和拉力都是S2裂解所必需的。S2切割的核心酶包括disintegrin和ADAM10及其异构体ADAM17、ADAMTS1。S2切割后，NOTCH受体的剩余部分被称为NEXT。NEXT可以通过γ-secretase在细胞膜上进一步切割释放NICD，NICD可以转运到细胞核中或留在细胞质中，与其他信号通路相互作用，或内吞后被切割运输到溶酶体中进行降解。

总的来说，产生NICD的方法有三种，分为配体非依赖性激活、配体依赖性内吞非依赖性活化和配体依赖性内吞激活。

作为一种高度保守的信号通路，NOTCH信号在胚胎发育的早期阶段是活跃的，NOTCH缺乏会导致严重的胚胎死亡。但在身体发育的成熟阶段保持在低水平。在受伤或压力条件下，它也会迅速增加，对发育和损伤修复是必不可少的。

NOTCH信号传导促进干细胞的自我更新，诱导多能祖细胞进行谱系选择，并产生不同的末端细胞，影响器官的产生和损伤修复。当器官受损时，A型细胞受损破坏，受刺激的B型细胞迅速上调NOTCH信号的表达以促进自身增殖，并部分再分化为A型细胞。

肿瘤微环境（TME）是指肿瘤细胞在发生和发展过程中周围的因素，包括各种免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质（ECM）成分和血管。NOTCH 信号在肿瘤抑制和肿瘤促进免疫细胞中都发挥着重要作用。

NOTCH 信号促进许多免疫细胞的分化。DLL 和 JAG 介导相似和不同的作用。TME 中的免疫细胞可分为炎症（抑癌）免疫细胞和免疫抑制（促癌）免疫细胞，NOTCH 信号在这两类细胞中均发挥重要作用，NOTCH 信号不仅决定免疫细胞的分化，还调控其功能状态。