辐射是不稳定原子核的多余能量以粒子或波的形式释放，可分为电离辐射（IR）和非IR两种类型。IR 的三种主要形式是 α粒子、β粒子 和γ马射线。辐射防护剂的开发在肿瘤放射性诊疗研究、核辐射暴露研究等领域至关重要。目前辐射防护剂主要分为以下几个类型：自由基清除剂、DNA修复增强剂、抗氧化酶表达调节剂、抗炎剂、细胞因子和免疫调节剂等。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
图 1. 辐射通过诱导DNA损伤、线粒体损伤、氧化细胞膜等方式诱导细胞死亡[1]
一、自由基清除剂
电离辐射可通过电离水分子产生自由基，其中最具毒性的是羟基自由基（·OH），这些自由基会破坏 DNA，导致嘌呤和嘧啶碱基的氧化和丢失、DNA 单链和双链断裂、蛋白功能障碍等。这些损伤对细胞存活有很大的影响，由于细胞无法修复，大多数细胞会因多种致命损伤而死亡。Amifostine（WR-2721，AbMole，M3660）是一种细胞保护剂和防辐射剂，它可在碱性磷酸酶作用下脱磷酸生成活性代谢物 WR-1065，通过巯基直接清除辐射诱导产生的・OH、H₂O₂等 ROS，同时还可激活 Nrf2 通路，上调超氧化物歧化酶SOD、GPx 等抗氧化酶的表达。γ-Tocotrienol（γ- 生育三烯酚，AbMole，M11258）是维生素 E 的一种活性形式，它通过嵌入细胞膜脂质双层，抑制辐射诱导的脂质过氧化，并且能靶向线粒体呼吸链复合体 III，减少 ROS 生成。另外一个辐射防护研究中被重点关注的分子则是Nimorazole（AbMole，M3944），它作为乏氧细胞增敏剂，优先在缺氧区域被还原激活，与 DNA 共价结合增强辐射敏感性；同时通过清除辐射产生的含氧自由基，保护正常细胞免受氧化损伤。Tiopronin（硫普罗宁，AbMole，M6015）可通过多种方式抑制自由基的产生，例如它可以直接提供巯基清除 ROS，维持 GSH/GSSG 比值；螯合辐射产生的游离金属离子，阻断 Fenton 反应（产生自由基的一种氧化还原反应）。L-Glutamine（L-谷氨酰胺，AbMole，M5740）对辐射暴露也有着很好的保护效果，有文献报道L-Glutamine通过参与抗氧化系统中还原分子的合成，有效抑制了辐射诱导的肠炎[2]。Melatonin（AbMole，M2226）也被认为具有自由基清除能力，可以保护细胞免于辐射诱导的死亡[3]。抗坏血酸（AbMole，M3121）、芝麻酚（AbMole，M13521）、α-生育酚（AbMole，M6057）、没食子酸（AbMole，M3914）、阿魏酸（AbMole，M3897）等也可参与细胞对自由基的清除[1, 4]。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
图 2. 辐射诱导的细胞氧化应激[1]
二、DNA修复增强剂
辐射诱导的DNA损伤被认为是其引起细胞死亡的另一主要原因，细胞自身具有不同类型的修复机制，例如碱基和核苷酸切除修复、错配修复、双链断裂修复（DSB，分为同源物重组和非同源物末端连接两种类型）以恢复基因组完整性并确保细胞存活。一些辐射防护剂能够减少 DNA 损伤或者增强DNA修复。INO-1001（AbMole，M13709）是一种 DNA-PKcs（DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基）抑制剂，它通过竞争性结合 DNA-PKcs 的 ATP 结合域，抑制非同源末端连接（NHEJ）通路的过度激活，促使细胞转向高保真的同源重组修复（HR），减少辐射诱导的 DSB 修复错误。ATM（共济失调毛细血管扩张突变蛋白）与 ATR（ATM 和 Rad3 相关蛋白）是 DSBs 修复的关键上游激酶，可激活 HR（同源重组修复）和NHEJ（非同源末端连接）通路。Methylproamine（甲基丙胺，AbMole，M13583）可通过抑制 ATM 的泛素化降解，维持 ATM 激酶活性。Panaxatriol（人参三醇AbMole，M4094）则可以激活 ATM-Chk2 通路，促进 γ-H2AX 焦点（细胞 DNA 损伤应答过程中形成的特异性亚细胞结构）的形成，促进 DSB 修复，它还能通过抑制 HDAC1 活性，维持染色质开放状态，增强修复蛋白募集效率。 Syringin（丁香苷，AbMole，M4579）则是通过抑制 HDAC1（组蛋白去乙酰化酶 1），促进染色质乙酰化，使 DNA 损伤位点更易暴露于修复蛋白。Zymosan A（酵母聚糖 A，AbMole，M21562）主要是通过激活 TLR2 受体，诱导细胞内 IL-6 等细胞因子分泌，间接促进 DNA-PKcs 的磷酸化，增强 NHEJ 对 DSBs 的修复。
三、抗氧化酶表达调节剂
抗氧化酶也可以清除辐射产生的自由基，细胞内的各种抗氧化酶，如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物还原酶等可催化自由基并平衡氧化还原状态。姜黄素（Curcumin，AbMole，M2198）、槲皮素（Quercetin、AbMole，M3902）、白藜芦醇（Resveratrol，AbMole，M2267）等天然化合物可有效激活 keap-1Nrf2（调节抗氧化酶表达的重要通路）通路并显著增加抗氧化酶的表达。
四、抗炎剂
辐射暴露可诱发机体炎症级联反应，包括促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β）释放、免疫细胞激活及炎症信号通路（如 NF-κB、MAPK）的过度活化，进而加剧组织损伤。Meloxicam（AbMole，M3297）是一种非甾体类抗炎剂（NSAID），它是环氧合酶-2（COX-2，细胞炎症反应的核心靶点） 的选择性抑制剂，本身具有抗增殖和抗血管生成作用，有研究证实在受到致命辐射剂量后1小时施用单剂量Meloxicam可以增加大鼠的存活率[5]。Recilisib（AbMole，M11014）是一种PI3Kδ/γ的双重抑制剂，可抑制辐射诱导的 PI3Kδ/γ 激活，阻断 Akt-mTOR 通路过度活化，减少炎症因子（如 TNF-α、IL-1β）的分泌，并且Recilisib还能通过调节自噬清除损伤细胞器，降低细胞的负荷。其它可通过抗炎起到辐射保护作用的科研试剂还包括Pentoxifylline（AbMole，M2923）、Lovastatin（AbMole，M1575）、Benzydamine（AbMole，M2446）、Dapansutrile（AbMole，M9376）等。
五、细胞因子和免疫调节剂
细胞因子的主要功能包括调节免疫、神经和内分泌的功能、参与炎症、促进伤口愈合并调节造血。一些细胞因子在IR诱导的损伤修复中具有重要的作用。例如GM-CSF（AbMole，M9344）和G-CSF（AbMole，M21442）可以促进粒细胞水平的恢复并防止感染[5]。IL-3（AbMole，M9978）、IL-11（AbMole，M55559）则可促进巨核细胞的恢复和血栓形成，并防止出血[5]。除此之外还，有一些细胞因子可促进淋巴细胞介导的免疫功能恢复，例如 IL-7（AbMole，M9365）和FGF-10/KGF-2（AbMole，M10353）。
免疫调节剂虽然不是细胞因子，但可诱导造血细胞因子的产生并刺激造血干细胞的再生。因此，一些免疫调节剂也是应对IR 诱导损伤的重要化合物。例如人参皂甙（AbMole，M4073）被证明可以刺激 IL-1 和 IL-6 的产生。在γ射线照射前 24 小时施用 100 mg/kg 人参皂甙显着提高了小鼠的存活率，以及骨髓细胞、脾细胞、外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板的数量和GM-CFC 的水平[6]。
六、抗辐射研究中的“老药新用”
几种 ACE 抑制剂，如Captopril（AbMole，M3325） 和Perindopril（AbMole，M30657），最初被开发用于研究高血压和心力衰竭，一些放射实验研究表明，预防性使用Captopril可减轻放射诱导的肺内皮功能障碍、放射性肺炎和纤维化。Captopril还减少了辐射诱导的高血压和肾功能衰竭[7]。此外， GABA调节剂Amentoflavone（AbMole，M4722）被发现可保护小鼠造血系统免受γ 辐射带来的损伤[8]。
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产品名称 |
目录号 |
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Amifostine |
M3660 |
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Benzydamine |
M2446 |
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Captopril |
M3325 |
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Carbamazepine (CBZ) |
M3354 |
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Dapansutrile |
M9376 |
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FGF-10 |
M10353 |
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G-CSF |
M21442 |
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Glutamine |
M5740 |
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GM-CSF |
M9344 |
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IL-11 |
M55559 |
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IL-3 |
M9978 |
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IL-7 |
M9365 |
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INO-1001 |
M13709 |
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Lovastatin |
M1575 |
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Meloxicam |
M3297 |
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Metformin |
M2049 |
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Methylproamine |
M13583 |
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Nimorazole |
M3944 |
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Panaxatriol |
M4094 |
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Pentoxifylline (PTX) |
M2923 |
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Perindopril |
M30657 |
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pravastatin |
M2956 |
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Recilisib |
M11014 |
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Simvastatin |
M3497 |
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Syringin |
M4579 |
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Tiopronin |
M6015 |
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Zymosan A |
M21562 |
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γ-Tocotrienol |
M11258 |
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人参皂甙 |
M4073 |
*本文所述产品仅供科学研究。
[1] K.N. Mishra, B.A. Moftah, G.A. Alsbeih, Appraisal of mechanisms of radioprotection and therapeutic approaches of radiation countermeasures, Biomedicine & Pharmacotherapy 106 (2018) 610-617.
[2] C. Yavas, G. Yavas, E. Celik, A. Buyukyoruk, C. Buyukyoruk, D. Yuce, O. Ata, Beta-Hydroxy-Beta-Methyl-Butyrate, L-glutamine, and L-arginine Supplementation Improves Radiation-Induce Acute Intestinal Toxicity, J Diet Suppl 16(5) (2019) 576-591.
[3] A. Mao, H. Guo, Y. Liu, F. Wang, J. Tang, S. Liao, Y. Zhang, C. Sun, X. Xia, H. Zhang, Exogenous melatonin modulates carbon ion radiation-induced immune dysfunction in mice, Toxicology 417 (2019) 35-41.
[4] C.K.K. Nair, D.K. Parida, T. Nomura, Radioprotectors in Radiotherapy, Journal of Radiation Research 42(1) (2001) 21-37.
[5] L. Liu, Z. Liang, S. Ma, L. Li, X. Liu, Radioprotective countermeasures for radiation injury (Review), Mol Med Rep 27(3) (2023).
[6] J.Y. Song, S.K. Han, K.G. Bae, D.S. Lim, S.J. Son, I.S. Jung, S.Y. Yi, Y.S. Yun, Radioprotective effects of ginsan, an immunomodulator, Radiat Res 159(6) (2003) 768-74.
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[8] X. Qu, Q. Li, X. Zhang, Z. Wang, S. Wang, Z. Zhou, Amentoflavone protects the hematopoietic system of mice against γ-irradiation, Arch Pharm Res 42(11) (2019) 1021-1029.
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