大家好呀！小编今天和大家分享的是2021年3月发表在杂志International Journal of Biological Sciences（IF = 4.858）上的一篇文章，题目为：染色体外环状DNA（eccDNAs）：起源、形成及在癌症中的作用机制。
DOI: 10.7150/ijbs.54614
摘要
大多数真核细胞基因组DNA组装成线性染色体，但也存在一些染色体外基因。这些存在于染色体外的DNA通常呈环状，统称为染色体外环状DNA（extrachromosomal circular DNAs, eccDNAs）。分子生物学技术的不断发展进一步加强了我们对eccDNA生物学特性的了解，人们越来越关注eccDNA和癌症之间的关系。在癌症组织中，eccDNA上的基因扩增十分常见。此外，eccDNA通常含有致癌基因或耐药基因，为癌细胞的生长和生存提供有利条件。eccDNA在肿瘤的异质性和发展过程中起重要作用，有助于肿瘤适应具有挑战性的生存环境。此外，eccDNA最近被认为是一类存在于循环系统（血液等）中的细胞游离DNA分子（cell-free DNA）。研究发现，相较于健康对照组，癌症患者体内eccDNA水平会发生变化。特别值得注意的是，eccDNA与癌症的发展和不良预后反应有关。因此，eccDNA可作为癌症诊断和预后评估的一种新型生物标志物。本文就eccDNA的形成、特性和生物学意义等方面的研究进展进行综述，重点讨论其在肿瘤发生发展过程中所起作用的分子机制。此外，作者还讨论了eccDNA在癌症诊断和治疗方面的潜在应用。该研究为更好了解eccDNA在癌症中的功能作用，全面理解癌症发病机制具重要意义。
关键词：eccDNA；基因扩增；耐药性；肿瘤异质性；癌症发病机制
eccDNAs的起源和种类
真核细胞基因组由染色体DNA和染色体外DNA组成。染色体外环状DNA（Extrachromosomal circular DNAs, eccDNAs）是指位于染色体外的，呈单链或双链的闭合环状DNA，在真核生物（酵母、人等）中十分常见。eccDNAs可分为细胞器eccDNAs（例如：线粒体eccDNAs）和非细胞器eccDNAs（例如：双微体、附加体等）。
表1 真核生物eccDNA的种类
eccDNAs的形成
在小鼠黑色素瘤细胞中，eccDNA倾向于产生自大多数的微卫星DNA（major satellite DNA, MSD）。在细胞增殖过程中eccDNA产物的增加表明与DNA复制相关的过程参与了eccDNA的形成。相应地，DNA连接酶IV（DNA ligase IV, DNL4）的敲除导致eccDNA的数量减少。非同源末端连接（NHEJ）参与了小鼠黑色素瘤细胞中eccDNA的形成。eccDNA形成的具体过程尚不清楚。基于目前已报道的研究，eccDNA有4种可能的形成模式（图1）：染色体易位-缺失-扩增（translocation-deletion-amplification）、染色体碎裂（chromothripsis）、染色体断裂-融合-桥（breakage-fusion-bridge）循环、附加体（episome）。
eccDNAs的生物学功能
eccDNAs是近年来研究的热点，越来越多的研究报道eccDNAs广泛参与生物学过程。不同eccDNAs具不同功能。了解eccDNAs的生物学功能将有助于阐明正常和病理条件下基因调控背后的表观遗传机制。
mtDNAs在激活非特异性免疫反应的过程中起关键作用。Collin等揭示纯化后的mtDNAs能够诱导小鼠发生炎症反应（关节炎等），研究表明，转入小鼠脾细胞的mtDNA能够增强肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌。mtDNAs能够启动、激活促炎反应。此外，mtDNAs也是TLR9（Toll-like receptor 9）激动剂。mtDNA内的CpG基元能够刺激TLR9信号传导以激活p38丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase, MAPK）和中性粒细胞趋化功能。细胞凋亡过程中，B-cell lymphoma-2（Bcl-2）同源拮抗剂Bak多肽和Bax（Bcl-2-associated X）蛋白介导的线粒体损伤导致线粒体向外流动到细胞质。
图2 | eccDNAs生物学功能。eccDNAs在免疫反应激活过程中起关键作用；eccDNAs能够介导细胞间的信号通讯和异质性；eccDNAs能够促进“遗传补偿效应”且与衰老有关；eccDNAs能够转录产生非编码RNA；eccDNAs可作为转录因子的分子海绵间接调控基因表达；CAF (cancer-associated fibroblast): 癌症相关的成纤维细胞；CSC (cancer stem cell): 癌症干细胞；RISC (RNA-induced silencing complex)
图3 | eccDNAs在癌症发病机制中的作用。(A) eccDNAs是致癌基因扩增的载体，在肿瘤异质性过程中起一定作用; (B) eccDNA通过增加耐药基因的扩增使癌细胞产生耐药性; (c) 癌症患者外周血中eccDNA的异常表达使它们成为癌症非侵入性活检生物标志物的理想候选基因