你知道肥胖与性别有关吗？

肥胖症是一种多因素疾病，表现出与性别相关的差异，包括脂肪细胞功能、性激素效应、遗传学和代谢炎症。这些会增加个人发生代谢功能障碍的风险，因此迫切需要进行基于性别的分析，以改善预防、治疗和康复计划。

这项工作旨在研究受肥胖影响的患者皮下脂肪组织 (SAT) 中的性别差异。DERNA的热图分析显示了不同的表达谱（图1a），PCA 分析中也得出相同的结论（图1b）。火山图报告了DERNA（图1c），鉴定了51个DERNA，其中70%是编码基因，其中30%是非编码DERNA。

通过Real-Time PCR，验证了3个在男性中表达增加的基因（TTTY15、UTY 和 KDM5D，图1d）和2个在SAT样本（11 名受肥胖影响的女性和 7 名受肥胖影响的男性）中表达降低的基因（XIST、ROR2，图 1e），同RNA-seq分析结果一致。

对OB-M vs. OB-F(|Log2FC| ≥ 1)的DERNA进行通路分析。GO分析中富集到101条分子功能通路 (MF)、530条生物过程通路 (BP) 和73条细胞成分通路 (CC)。通路分析，其中突出显示了KEGG的2个通路、Reactome的82个通路和WikiPathways的20个通路，以及DNA (TF) 中的2432个监管模式、miRNA 靶向的24个基因 (MIRNA)，以及对蛋白质数据库的影响，例如蛋白质表达 （HPA， 143）、CORUM（5）， 以及对表型的影响 （HP， 289）（图1f）。iRegulon 插件用于识别可能与 DE RNA 相互作用的转录因子（图 1g）。具体而言，47个转录因子与25个DERNA相互作用。

图1

MF分析显示了101条重要途径，前10条显示为图2a中的GO弦图。ClueGO MF分析突出显示了“MAPK 活性调节”以及“阳离子结合”和“RNA 结合和催化活性”重要途径（图2b）。对于GO BP分析，出现了530个重要术语，前10个显示为图2c中的GO弦图。ClueGO分析突出了脊索胚胎发育中基因的意义（图 2d）。最后GO CC分析中出现了73个重要术语，前10个术语显示为图2e。ClueGO报告“内吞囊泡和细胞器腔”有重要意义（图 2f）。

图2

DERNA 在三个数据库中进行了通路分析：Reactome、WikiPathways和KEGG。图3a报告了按重要性排列的前20条通路，表观遗传和转录调控似乎是最具代表性的术语。ClueGO分析还强调了多种脱甲基酶活性的含义（图3a）。WikiPathways分析发现了20条途径，这些途径再次包括转录和翻译途径，以及核糖体亚基，甚至涉及非编码 RNA（图3b）。ClueGO分析也出现了非编码和翻译失调，并且还报告了PI3K-Akt信号通路的强烈参与（图3b）。KEGG分析突出了两个重要的途径，Wnt信号通路和核糖体参与（图3c）。ClueGO KEGG分析再次强调了PI3K-Akt信号通路的最高参与度（图 3c）

图3

编码DERNA的综合特征在于它们的相互作用、组织表达和亚细胞定位（图4）。为此STRING数据库用于构建DERNA的相互作用网络，其中节点是蛋白质，边代表预测的功能关联。可以看出这些蛋白质分成三个主要网络，其中MUC20是其中两个网络的参与者（图4a）。使用NDEx数据库，还可以研究基因表达和细胞定位。肥胖男性SAT中的DERNA也在大量其他组织中表达。这些还包括神经特定组织，如海马、小脑和大脑皮层；与输卵管、子宫内膜、膀胱、精囊等泌尿生殖器官有关的组织；以及肌肉组织（例如骨骼肌、心肌）（图4b）。此外，在图4c中，可以观察到DERNA的亚细胞定位。大量细胞器出现，可能表明SAT细胞在细胞核以及细胞质、线粒体和细胞骨架中普遍存在差异表达，表明所有细胞功能发生了变化。

图4

为了调查男性或女性可能出现的潜在继发性疾病，使用了ClinVar数据库。正如预期的那样，显示了与X或Y染色体相关的疾病（生精功能衰竭、Y连锁或X失活、家族性偏斜），还有代谢疾病，如2型糖尿病和磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症（图5a）。这表明此处发现的遗传特征可能是继发性代谢并发症的发生原因，并且还会出现心力衰竭（室性心动过速）。DisGENE数据库将它们与疾病状况联系起来，按疾病类别细分。具体而言，IRS1和PHGDH作为导致营养和代谢相关疾病的DERNA，因为它们在糖尿病、血脂、肥胖 (IRS1) 和磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症 (PHGDH) 中的相关性较大（图5b）。IRS1也参与冠心病的发展，而TRDN基因参与其他形式的心力衰竭、室性心动过速和Romano-Ward综合征（图5c）。PHGDH还负责神经遗传性Neu-Laxova综合征的发展（图5d）。最后，一些基因（HMGN5、IRS1、PHGDH、MXRA5、GOLIM4 和 SFRP2）与多种癌症类型的发展有关（图5e）。有趣的是，所有讨论的基因在男性中的易感基因表达降低，因此可以推测女性患者可能更容易发生相关病理。人们还关注性别选择性靶向DERNA的潜在药物（图5f）。事实上，出现了四个可以作为目标的特定基因，它们是PHGDH、KDM5D、IRS1和ZFY。

图5

随着lncRNAs在性生物学和肥胖的背景下变得越来越相关，非编码DERNAs 得到了特别关注。事实上，非编码DERNA也呈现多样化的表达，如图6a热图和图6b中的PCA 聚类。火山图报告了非编码DERNA（图6c），19个非编码RNA 出现差异表达。使用LncRNADiseasev2分析了lncRNA对疾病的影响。调查它们在可能的并发症发展中的含义。AC10889.1、TTTY15、XIST、AC006157.1、PAX8-AS1、SNHG25和JPX主要参与了癌症的发展。有趣的是，除了 AC10889.1 和 AC006157.1 之外，其他 lncRNA 不仅与癌症有关，而且与神经退行性疾病（阿尔茨海默病和亨廷顿病）和精神分裂症有关。

图6d显示了与编码基因相互作用的所有 ncRNA。该网络突出显示了10个ncRNA 与22个编码DERNA相互作用。这表明 lncRNA 可以通过调节这些相互作用的编码DERNA来发挥其功能。为了了解这些lncRNA可能涉及哪些过程，对与lncRNA特异性相关的DERNA进行了功能富集，其中包括基因本体论 (GO)，有49条分子功能通路 (MF)、808条生物过程通路 (BP) 和57条细胞成分通路通路 (CC)，以及显示了KEGG的1个通路、Reactome的53个通路和WikiPathways的30个通路，以及DNA (TF) 中的1209个监管模式，miRNA靶向的34个基因 (MIRNA)，以及对蛋白质数据库的影响，如人类蛋白质图谱 (HPA, 146)、CORUM (3)，以及对表型的影响 (HP, 593)（图6e）。

图6

接下来专门研究了这些类别，发现3个 CORUM涉及Sam-68-p85 P13K-IRS-1-IR 信号复合物、细胞质动力蛋白-2 复合物和18S U11/U12 snRNP（图7a）。MF 中的 GO 分析显示了 49 条重要途径（图 7b）。ClueGO MF 分析显示了MAPK 活性（74.07%）、催化活性（11.11%）、阳离子结合和 RNA 结合（7.41%）（图 2b）。对于 GO BP 分析，出现了808个重要注释（图7c）。ClueGO分析中脊索胚胎发育中基因的影响最大（63.64%）。最后，GO CC 分析中出现了57个重要注释（图 7d）。

图7

DERNA在三个数据库中进行了通路分析：Reactome、WikiPathways和KEGG。Reactome分析突出了53条重要途径。图 7e 报告了按重要性排列的前 20 条通路。WikiPathways 数据库中出现了 30 条通路。图 7f 报告了前 20 条通路。KEGG 分析仅突出了 1 条重要的通路，即 Wnt 信号通路。

对于每个患者，考虑了不同的参数，并将它们与 DE RNA 的相关性显示为散点图。相关性最高的是甘油三酯和肌酐。具体来说，20 个 DE RNA与甘油三酯水平相关（图8a）， 21 个 DE RNA与肌酐相关（图8b）。HDL 与14 个 DE RNA相关（图8c），然后是胰岛素血症与 10 个 DE RNA相关（图8d），血糖和 BMI（Kg/m2）与 5 个 DE RNA相关（分别为图 8e，f），年龄仅与 AC073283.3 相关（图 8g）。发现五种 lncRNAs-DE RNAs 与 HDL 胆固醇和胰岛素水平相关（图 8c、d）。没有一个 lncRNAs-DE RNAs 与空腹血糖、BMI 或年龄相关（图 8e-g）。

图8

今天的分享就到这里啦，对上述分析方法感兴趣或者没有研究思路的小伙伴，欢迎前来咨询哦！