2017年，Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young三位科学家因发现了昼夜节律的分子机制而获得诺贝尔生理学或医学奖，自此，昼夜节律的相关研究受到越来越多的关注。下面，我们就根据一篇发表在Genome Medicine（IF：11.112）杂志的文章Genomics of circadian rhythms in health and disease，了解一下目前关于昼夜节律的研究进展，也为我们之后的研究提供新的方向。
昼夜节律是由转录水平调节的内部计时系统驱动的，该系统产生了以24小时为周期振荡的基因网络。在这些网络中有控制生理和行为节奏的时钟基因。生物钟基因是最先被确认为控制行为的基因之一。Konopka和Benzer在果蝇中发现了第一个昼夜节律突变--PERA，继他们的研究之后，在小鼠身上实施了正向遗传行为筛选。通过这个筛选，第一只昼夜节律突变小鼠被鉴定出来，随后克隆了第一个哺乳动物的昼夜节律基因Clock。对哺乳动物昼夜节律机制的研究随后爆发。
哺乳动物生物钟研究的主要发现的时间表。1920s：首次对大鼠的运动节律进行长期记录。1960年：冷泉港生物钟研讨会。首次观察到一天中的时间决定了对内毒素的易感性。1972年：损伤研究表明，下丘脑的视交叉上核(SCN)调节肾上腺皮质酮和饮酒行为节律。1970s-1980s：首次在哺乳动物中进行ENU (N-乙基-N-亚硝基脲)筛查以识别新的基因。1984-1990：通过移植实验确定SCN为主要调节因子。1988年：在仓鼠中发现了一种自然发生的昼夜节律Tau突变。1990s：第一个对哺乳动物的行为进行ENU筛查，识别出第一个哺乳动物时钟基因，Clock。1995年：在哺乳动物中，昼夜节律被证明是细胞自主的，并保留在分离的SCN神经元中。1997年：克隆了时钟基因，该基因被证明属于bHLH-PAS转录因子家族。同年，哺乳动物的PER1基因也被克隆，这两个基因都为识别哺乳动物昼夜节律的机制提供了切入点。1998-2000：发现BMAL1/MOP3作为CLOCK的伙伴，通过CRY进行抑制，以及CLOCK上的PER1/2-Cry1/2反馈环路：BMAL1，首次描述了外围的生物钟。仓鼠Tau突变体的克隆证实CK1ε是调节核心生物钟的一个重要激酶。2000s：黑色素被确认为视网膜中的昼夜节律光感受器。2001年：与人类疾病相关的时钟基因首次突变。2002年：首次在昼夜节律转录本中发现了一个重要的基因子集，它们具有24小时周期的周期性基因表达。2004-2005：时钟基因突变与新陈代谢受损的关联。2011年：据报道，过氧化物氧化还原蛋白周期与转录无关。2011-2012：时钟对全基因组调控的详细描述。2012-2013：我们对免疫时钟控制的理解取得重大进展。现在：我们对生物钟通过昼夜染色体组织进行全基因组调控的理解出现了一个新的层面。
哺乳动物分子钟的最新观点
哺乳动物的生物钟是细胞自主的，依赖于转录的自动调节反馈环。昼夜节律也在转录后和翻译后水平上进行调整，尽管基因转录对于时钟的“滴答”仍然至关重要。全基因组方法发现，节律转录伴随着节律转录因子结合和增强子区域的组蛋白修饰，以及RNA聚合酶II向DNA的昼夜募集。另外一层调节涉及染色体的组织，活跃和抑制的染色体结构域之间的相互作用经历了昼夜节律的振荡。
哺乳动物的昼夜节律基因网络和全基因组调控层。在网络的核心，转录因子CLOCK和BMAL1激活Per1、Per2、Cry1和Cry2基因（此处我们以Per2和Cry1为例），其蛋白质产物（PER和CRY）抑制自身的转录。PER和CRY蛋白由平行的E3泛素连接酶途径（FBXL3和FBXL21用于CRY，β-TrCP用于PER）翻译后调节，PER水平也由CK1调节。CLOCK和BMAL1还调节Nr1d1/2基因的表达，这些基因分别编码核受体REV-ERBα/β。这些核受体节律性抑制Bmal1和Nfil3的转录，这两个基因被维甲酸相关孤儿受体-α/β（RORα/β）激活。反过来，NFIL3与D-盒结合蛋白（DBP）以及时钟和BMAL1一起调节REV-ERBα/β核受体的节律。这三个互锁的转录反馈环调节着大部分的循环基因，导致从睡眠到新陈代谢和衰老的各种不同生理系统的节律。
昼夜节律的相关研究
越来越多的研究表明，昼夜节律是生理学的核心。昼夜节律与人类的健康密不可分。目前，针对昼夜节律的研究方向，主要有：睡眠、代谢、免疫、心血管系统、神经系统、癌症和衰老。
不同生理系统昼夜节律调节的重点。睡眠：概述直接调节人类睡眠时间和质量的昼夜节律紊乱以及节奏不良的后果。外层代表患有家族性高级睡眠相障碍（FASPD）或延迟睡眠相障碍（DSPD）的个体通常睡眠的时间。代谢：PPARγ在脂肪生成中整合皮质酮节律信号和节律紊乱的代谢后果。心血管系统：中性粒细胞和单核细胞在从活动期过渡到静止期期间粘附于动脉粥样硬化斑块（表现为血管内侧的黄色肿块）。时钟中断也会影响血管系统。衰老：衰老过程中干细胞昼夜节律基因表达的重新编程和不良节律的后果。微生物群：肠道微生物群上调NFIL3水平，调节脂质摄取和体脂。癌症：生物钟的破坏导致细胞增殖和肿瘤的发生
基于昼夜节律的研究，时间药理学的概念，正日益影响我们对未来研究和医学的看法。它在我们对代谢、炎症和宿主-病原体相互作用（以及其他相互作用）的观点中引入了时间成分，并表明针对在一天中特定时间循环的基因可能是有利的。这就引出一个问题，即何时干预所有人类疾病，是否有一天中的某个特定时间治疗会更有效，或者调节关键时钟蛋白功能是否可以缓解病理。
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