27+:精准的单基因生信分析思路

早！今天给大家分享一篇21年11月发表在Mol Cancer (IF:27.401)的文章Hiding in the dark: pan-cancer characterization of expression and clinical relevance of CD40 to immune checkpoint blockade therapy。作者研究了CD40基因在肿瘤免疫逃逸/耐受方面对肿瘤发生和进展的影响。单基因的生信研究也有很多，这个却发到了27+，下面我们就来看看吧！

CD40，也被称为TNFRSF5，是细胞表面上存在的抗原呈递细胞（APC），非造血细胞（例如，肌纤维母细胞，成纤维细胞，上皮细胞和内皮细胞）和肿瘤细胞的共刺激受体。CD40 和 CD40 配体 (CD40LG) 相互作用通过增加肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡 (ICD)、APC 激活、通过上调主要组织相容性复合物 (MHC) 分子的肿瘤免疫原性、促炎因子的产生、共刺激来介导抗肿瘤免疫反应CD4 +和 CD8 + T 细胞，以及肿瘤细胞对 T 细胞裂解的敏感性。在这项研究中，作者系统地描述了 CD40 在各种正常组织和癌症类型中的表达和临床相关性。

使用TCGA、TARGET、GTEx RNA-Seq数据集，涵盖23个正常组织和相应的癌症类型。

CD40 表达与 I 型抗肿瘤反应和更好的临床结果相关

作者分析了在正常组织(n = 8152)和肿瘤组织(n = 10137)中，CD40 mRNA的表达及其配体(CD40LG)与MHC标记物(HLA-DRA)、树突状细胞(BATF3)、B细胞(PAX5)、巨噬细胞(CD68)、粒细胞(主要是中性粒细胞，CD177)、T细胞(CD4和CD8A)、I型抗肿瘤反应(IFNG和GZMB)、细胞增殖(MKI67)、细胞死亡(BAX)、细胞存活(BCL2)和II型促肿瘤反应(IL5)的关系。

在正常组织中，CD40与 I 型反应和对抗原呈递的反应、辅助 T细胞相关。此外，CD40LG与细胞增殖和促凋亡标志物BAX最密切相关。在正常和肿瘤组织中，CD68（巨噬细胞）与CD40呈正相关。此外，CD68（巨噬细胞）与抗原呈递反应高度相关，与GZMB中度相关。在 TME 中， CD40表达与 I 型 T 细胞和 APC 反应中度相关。此外，CD40与正常和肿瘤组织中的BATF3（树突状细胞）中度相关。一致地，肿瘤中的高CD40表达与癌症患者更好的生存率相关。

图1：CD40 表达与 I 型抗肿瘤 T 细胞反应和更好的存活率呈正相关。A.从 UCSC Xena 基于网络的工具获得的 TCGA/TARGET/GTEx 数据库中正常和肿瘤组织中指示基因表达的热图。B.与指示基因的 RNA-Seq 归一化计数的 Spearman 等级相关系数的相关矩阵。C.Kaplan Meier 生存图，对由 RNA-Seq 标准化计数的 CD40 四分位数分层的泛癌样本进行对数秩检验。

CD40调控和与RAS/RAF/ pi3k靶向和免疫疗法的联系

在确定了 CD40/CD40LG 在泛癌分析中的抗肿瘤作用后，接下来探讨了是否有任何癌症类型可能改变 CD40 在肿瘤发生中的作用。CD4在不同癌症中的表达水平和相关的通路及其在免疫检查点阻断治疗反应中的预测价值。在筛选的 23 种癌症类型中，与相应的正常组织相比，在 11 种恶性肿瘤中观察到CD40下调，包括脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、食道癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌和血癌。为了评估 CD40 是否可能对免疫治疗有预测价值，利用了肿瘤免疫功能障碍和排除 (TIDE) 框架，这是一个计算框架，基于癌症样本的基因表达谱评估肿瘤免疫逃逸的潜力。分析了 CD40 表达的 ROC 曲线下面积 (AUC) 与现有的生物标志物特征，包括肿瘤突变负荷 (TMB)、CD274 (PD-L1) 和 CD8，作为预测免疫治疗反应的工具。

图2：CD40 表达和通路网络的泛癌特征及其在免疫检查点阻断治疗反应中的预测价值。A.在人正常和肿瘤组织的CD40表达由Mann-Whitney检验进行统计学评估。B.GSE112509数据集中人类痣和黑色素瘤样本中的 CD40 表达。C.CD40在皮肤皮肤黑色素瘤 (TCGA数据集）中的表达。D.人类 CD40 通路网络源自 NCI/Nature 策划的通路相互作用数据库。E.TIDE 生物标志物评估和 CD40 对癌症免疫治疗的反应的 Kaplan Meier 生存图。