激活定义了免疫抑制性ccRCC亚群，免疫疗法比VEGFR/mTOR抑制剂更难获益- 大数跨境

激活定义了免疫抑制性ccRCC亚群，免疫疗法比VEGFR/mTOR抑制剂更难获益

中科生信

2024-01-09

导读：进化保守的Notch通路参与癌症干细胞能力和癌症免疫，它可以预测免疫检查点抑制剂（ICIs）对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗效果

总结

进化保守的Notch通路参与癌症干细胞能力和癌症免疫，它可以预测免疫检查点抑制剂（ICIs）对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗效果。在TCGA数据集中，Notch通路基因的mRNA表达确定了三个具有不同预后和分子特征的群组。根据不同集群之间表达不同的Notch通路基因，我们构建了Notch-分数，该分数与Notch激活、血管生成、PI3KAKT-mTOR活性以及对VEGFR/mTOR抑制剂的敏感性相关。在 JAVELIN Renal 101（阿维鲁单抗加阿西替尼与舒尼替尼对比）和 Checkinin 101（阿维鲁单抗加阿西替尼与舒尼替尼对比）研究中，高 Notch 分数与更多的 "静止"/"抗炎 "而非 "激活"/"促炎 "肿瘤浸润免疫细胞、失活的免疫通路有关，而且 ICI 疗法比 VEGFR/mTOR 抑制剂更难获益。舒尼替尼）和 CheckMate-009/010/025 试验（尼韦单抗与依维莫司）中，基于 ICI 的疗法与 VEGFR/mTOR 抑制剂相比几乎没有任何优势。对于Notch激活的ccRCC，ICIs的优势有限，因此可能不会被强烈推荐，但ccRCC治疗的成本效益可能会因此得到改善。

研究设计

基于Notch通路基因表达的聚类。(A) TCGA-KIRC队列中Notch通路基因与肿瘤和正常肾脏组织的mRNA表达。数据显示为中位数和四分位数。Mann-Whitney检验:*，p < 0.05;**， p < 0.01;***， p < 0.001。(B) TCGA-KIRC队列中Notch通路基因的两两相关性。(C) TCGA-KIRC队列中基于Notch通路基因mRNA表达的无监督聚类。(D) TCGA-KIRC队列中mrna簇与总生存率的关系。缩写:TCGA-KIRC =癌症基因组图谱-肾肾透明细胞癌。

在TCGA-KIRC队列中，mrna簇与临床病理特征和常见突变基因(A)、hallmark基因集富集评分(B)和免疫细胞浸润(C)的基因组改变之间的关系。数据显示为中位数和四分位数。Kruskal-Wallis检验:*，Q < 0.05;**， q < 0.01;***， q < 0.001。

Notch-score的构建及其与临床病理特征、Reactome通路和免疫细胞浸润的关系(A)火山图显示了mRNA-簇A和C之间Notch通路基因的mRNA水平差异;Notch评分的公式及其在区分mrna簇A和C样本中的效用。(B) notch评分与临床病理特征之间的关系。数据显示为中位数和四分位数。(C)基于Notch评分和Reactome通路的分析图。(D)三个数据集(TCGA、JAVELIN Renal 101和CheckMate-009/010/025)之间单个特征的Rho值的相关性。(E和F) Notch-score与1603个Reactome通路(E)和免疫细胞浸润(F)的ssGSEA评分的关系。(G)药物敏感性基因组数据库中Notch-score与药物敏感性的关系。

Notch-score作为avelumab plus axitinib优于sunitinib的获益预测因子(A)热图显示了JAVELIN肾101队列的notch -评分和临床病理特征。(B)在JAVELIN肾101队列的训练集中，截断值与notch评分与治疗效果(avelumab + axitinib vs. sunitinib)之间的相互作用以及上、下截断组的治疗效果之间的关联。(C - E) JAVELIN肾101队列的训练集(C)、验证集(D)和总集(E)中低和高notch评分组的治疗效果(阿avelumab + axitinib vs. sunitinib)。(F和G)在JAVELIN肾101队列中，截止值与DLK1 (F)和DLK2 (G) mRNA表达与治疗效果(avelumab + axitinib vs. sunitinib)的相互作用以及上述和以下截止组的治疗效果之间的关系。(H和I)一线sunitinib PFS与Notch-score (H)和DLK1/2 mRNA表达(I)的关联。所有阴影区域代表95% CI。

Notch-score作为nivolumab优于everolimus(A)获益的预测因子，说明CM-009/010/025队列的Notch-score和临床病理特征。(B) CM-009/010/025队列中，截断值与notch评分和治疗效果(nivolumab vs everolimus)之间的相互作用以及截断值以上和以下组的治疗效果之间的关联。(C) CM-009/010/025队列中低和高notch评分组的治疗效果(nivolumab vs everolimus)。(D和E)截止值与DLK1 (D)和DLK2 (E) mRNA表达相互作用和治疗效果的关系(nivolumab vs everolimus)。（everolimus）和CM-009/010/025队列中上述和以下两组的治疗效果。所有阴影区域代表95% CI。

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