今天小编和大家分享一篇发表在Journal of Translational Medicine杂志的文章《Causality of genetically determined metabolites and metabolic pathways on osteoarthritis: a two-sample mendelian randomization study》作者通过孟德尔随机化分析探究了循环代谢物与骨关节炎之间的因果关系。对于孟德尔随机化分析有意向的，可以与我们联系，方法适用于其他类型疾病。
目的与意义：
骨关节炎(Osteoarthritis，OA)是最普遍的肌肉骨骼疾病之一，也是老年人口疼痛和残疾的主要原因。然而，潜在的生物学机制尚未完全了解。本研究旨在揭示循环代谢物对OA易感性的因果关系。
本研究的工作流程如图1所示：
研究结果：
工具变量(Instrumental variables, IVs)的筛选
486个代谢物的IVs中，被选择的IVs数目为3~631，中位数为15 (附加文件1: 表S4)。这些IVs可以解释各自代谢型变异的0.0156 - 3.327 %。重要的是，这些IVs的最小F统计量均在10以上(17.63 ~ 21.96) (附加文件1: 表S4)，表明不太可能出现弱工具偏差。
代谢物对8种OA表型的因果影响
为了更好地解释代谢变化，我们排除了177种未知代谢物，同时纳入了309种已知结构和功能的代谢物。根据KEGG数据库的定义，309种代谢物可以归属于8个广泛的代谢组(氨基酸、碳水化合物、辅助因子和维生素、能量、脂质、核苷酸、肽和外源物代谢) (附加文件1: 表S2)。通过使用这些IVs，我们估计了这309种代谢物与8种OA表型(表1)之间的因果关系，并确定了235种显著关联(p < 0.05，对应140种独特的代谢物)(图2)。使用IVW方法，可以观察到10种具有多重检验校正显著性(FDR < 0.05)的因果关联，涉及8种代谢物，其中包括4种氨基酸途径的代谢物，2种脂质代谢途径的代谢物。一个来自肽途径，一个来自外源途径(图3)。具体如下所示：手指OA，1-亚油酰甘油磷酸胆碱(OR=0.210，95%CI 0.102-0.432，FDR < 0.001，P = 2.28 × 10-5)；手部OA，X-11423-O-硫-L-酪氨酸(OR = 0.440，95% CI 0.293-0.663，FDR < 0.001，P = 8. 41×10-5)；手部OA，异戊酰肉碱(OR = 1.510，95% CI 0.293-0.663，FDR < 0.001，P = 3.17×10-4)；手部OA，1-亚油酰甘油磷酸胆碱(OR = 0.357，95% CI 0.222-0.574，FDR < 0.001，P = 2.07×10-5)；髋部OA，精氨酸(OR = 0.559，95% CI 0.408-0. 765，FDR < 0.001，P = 2.84×10-4)；髋关节OA，ADpSGEGDFXAEGGGVR* (OR = 0.655，95% CI 0.552-0.822，FDR < 0.001，P = 2. 60 × 10-4)；髋关节 OA，硫酸对乙酰氨基酚(OR = 1.023，95% CI 1.011 = 1.036，FDR < 0.001，P = 2.50×10-4)；膝髋关节 OA，犬尿氨酸(OR = 1. 438，95% CI 1.196-1.730，FDR < 0.001，p = 1.12×10-4)；拇指OA，牛磺胆酸盐(OR = 1.352，95% CI 1.151-1.589，FDR < 0.001，p = 2.39×10-4)；拇指OA，X-11423-O-磺-L-酪氨酸(OR = 0.320，95% CI 0.186-0.553，FDR < 0.001，p = 4.32 × 10-5)。
此外，我们观察到一些OA表型具有共同的因果代谢物。例如，1-亚麻油基甘油磷脂胆碱与手指OA和手部OA都有显著的因果关系，与拇指OA也有暗含的因果关系(OR = 0.4398, 95% CI 0.221-0.873, p = 0.01889)。x -11423- o-磺基- l -酪氨酸与手部OA、拇指OA和手指OA均有因果关系(OR = 0.400, 95% CI 0.223-0.718, p = 0.00213)。除膝-髋OA外，犬尿氨酸与膝关节OA (OR = 1.435, 95% CI 1.150 ~ 1.789, p = 0.00133)、髋关节OA (OR = 1.450, 95% CI 1.082 ~ 2.064, p = 0.00699)、所有OA (OR = 1.194, 95% CI 1.037 ~ 1.376, p = 0.01368)和脊柱OA (OR = 1.494, 95% CI 1.083 ~ 2.064, p = 0.01465)均有相关性。有趣的是，共享代谢物与OA表型之间的关联显示了承重和非承重关节之间差异分布的趋势。
表1
图2
图3
敏感性分析
通过敏感性分析进一步评估了MR分析的可靠性。图3显示了具有显著因果关系的10对代谢物和OA表型的敏感性分析结果。一般来说，在两个额外的MR检验通常是(Weighted Median检验和MR-PRESSO检验)中观察到统计学意义(p < 0.05)时，因果关系是稳健的。10对关联中有9对被认为是稳健的，分别是1-linoleoylglycerophosphocholine与手部OA和手指OA的关联、X-11423-O-sulfo-L-酪氨酸与手部OA和拇指OA的关联、异戊酰肉碱与手部OA的关联、精氨酸与髋关节OA的关联、ADpSGEGDFXAEGGGVR*与髋关节OA的关联、犬尿氨酸与膝髋关节OA的关联、牛磺酸与拇指OA的关联(图3)。硫酸对乙酰氨基酚与髋关节OA的相关性在加权中位数检验中显示不显著(p = 0.060)，但仍可将其视为潜在的因果关系，因为在IVW方法和MR-PRESSO检验中观察到其显著性(p = 1.48 × 10-4)。我们进一步通过MR-Egger和MR-PRESSO检验进一步筛选出了所有关联中可能存在的水平多效性(附加文件1：表S3)。此外，散点图(图4)和漏斗图(图5)排除了所有已确定代谢物的潜在异常值和水平多效性的可能性。敏感性和多向性分析的全部结果见附加文件1：表S4。
图4
图5
代谢途径分析
代谢途径分析在4种OA表型中发现了11条重要的代谢途径(图6)。我们的研究结果表明，“精氨酸生物合成”(p = 5.58×10-6)、“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢”(p = 1.05×10-4)、“d -谷氨酰胺和d -谷氨酸代谢”(p = 0.00131)、“乙醛酸和二羧酸代谢”(p = 0.00316)和“精氨酸和脯氨酸代谢”(p = 0.00518)途径与拇指OA的发病过程有关，而“缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成”途径被认为与髋关节OA有关。我们还发现一些OA表型可能具有共同的代谢途径，如“咖啡因代谢”途径与所有OA(p = 5.65×10-4)、膝-髋OA (p = 5.50×10-5)和髋OA (p = 0.00243)有关，以及“氨基酰基- tRNA生物合成”途径与拇指OA(p = 8.91×10-4)和髋OA (p = 3.46×10-4)有关(表2)。
表2
图6
附件文件1.xlsx
