基因预测血浆蛋白浓度与前列腺癌风险之间的关联- 大数跨境

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基因预测血浆蛋白浓度与前列腺癌风险之间的关联

中科生信

2024-09-04

导读：基因预测血浆蛋白浓度与前列腺癌风险之间的关联

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基因预测血浆蛋白浓度与前列腺癌风险之间的关联

大家好！今天小编和大家分享一篇24年7月27日发表在BMC Cancer (IF：3.4000 Q2)杂志的文章《Associations between genetically predicted concentrations of plasma proteins and the risk of prostate cancer》。本研究利用Mendelian randomization（MR）评估遗传预测的血浆蛋白浓度与前列腺癌（PCa）之间的关系之间的因果关系。遗传证据揭示了一组与前列腺癌风险相关的蛋白质。这些发现强调了这些蛋白作为前列腺癌分子标记或治疗靶点的潜力，需要更深入的机制研究和探索它们的翻译相关性。

背景：

前列腺癌(PCa)是男性癌症相关死亡的主要原因。了解与前列腺癌风险相关的蛋白质组学景观可以为其分子机制提供见解，并为潜在的治疗干预铺平道路。

方法：

采用全蛋白质组孟德尔随机化(MR)分析来确定遗传预测的血浆蛋白浓度与PCa风险之间的关系。从最初的4364个蛋白质列表中，发现并验证了显著的关联。我们还进行了多重敏感性分析，以增强我们研究结果的稳健性。

结果：

在4364种基因预测蛋白中，308种显示出与PCa风险的初步关联。经过严格的统计改进，14种蛋白质的遗传预测浓度显示与PCa风险呈正相关，比值比从ATG4B的1.55 (95% CI 1.28-1.87)到HCN1的2.67 (95% CI 1.94-3.67)。相比之下，基因预测的ATG7、B2M、MSMB和TMEM108浓度与PCa呈负相关。复制分析进一步证实MDH1和LSM1与PCa呈正相关，MSMB与PCa呈负相关。一项协调原始数据和复制数据的荟萃分析反映了这些发现。此外，MVMR分析指出B2M和MSMB与PCa风险有显著关联。

结论：

遗传证据揭示了一组与前列腺癌风险相关的蛋白质。这些发现强调了这些蛋白作为前列腺癌分子标记或治疗靶点的潜力，需要更深入的机制研究和探索它们的翻译相关性。

研究结果：

本研究分析流程图如图1所示

在我们的初步评估中，4364个基因预测蛋白符合通过IVW方法或Wald比值试验筛选的标准。由此鉴定出308种与PCa风险显著相关的蛋白(P值<0.05;图2;补充表S1)。GO分析表明，这些蛋白在肽基酪氨酸修饰、肽激素反应和JAK-STAT信号通路等生物过程中显著富集。关于细胞成分，这些蛋白主要位于细胞质囊泡管腔、富含胶原的细胞外基质和分泌颗粒管腔中。它们的分子功能与受体配体活性和细胞因子受体结合密切相关(图2B)。此外，KEGG分析显示它们在PI3K-Akt、细胞因子-细胞因子受体相互作用、HIF-1和JAK-STAT等通路中显著存在(补充图S1)。

Fig.2 前列腺癌相关血浆蛋白及其富集途径。A血浆蛋白与前列腺癌风险之间的关系。蓝色虚线表示P<0.05，红色虚线表示P<1.14e-5。B. 308个与前列腺癌显著相关的蛋白的基因本体富集分析

从这308个基因预测蛋白中，经过多次检测校正，留下18个与PCa显著相关(14个阳性，4个阴性;P < 1.14 e-5;图2;补充表S1)。除MDH1外，其中17个蛋白使用STRING数据库进行了功能注释(Supplementary Table S2)。其中，只有B2M、MSMB和SNX1有多个IVs(表1;补充表S3)， f统计量均>10。在B2M和MSMB中观察到显著的snp间异质性，MSMB也表现出水平多效性(表1)。通过HEIDI检验，我们发现MSMB和PCa之间的关联可能受到多效性的影响，p值为0.127。相比之下，对于PCa与其他17种蛋白的关联，没有检测到明显的多效性证据，详见补充表S3。基于这18种蛋白质构建的PPI网络包含47个节点和137条边，平均局部聚类系数为0.69,PPI富集程度非常显著(P= 2.002 -13;补充图S2A)。该网络与免疫途径(如抗原加工和t细胞介导的细胞毒性)明显一致(补充图S2B)。

初步分析表明，MDH1、HCN1、LSM1、PLS1、TEAD3、SSB、IFNA7、PTK2、CYR61、IFNGR2、UNC51、WFDC11、SNX1和ATG4B的遗传预测浓度与PCa风险呈正相关，ATG4B的OR=1.55，95%CI=1.28-1.87，HCN1的OR=2.67，95%CI=1.94-3.67。相反，ATG7、B2M、MSMB和TMEM108等蛋白与PCa呈负相关(表1;图3)多种IVs蛋白(B2M、MSMB、SNX1)的敏感性分析证实了不同MR方法之间的相关性(补充表S4)。与PCa肿瘤组织相比，MDH1、B2M、MSMB、LSM1、TEAD3、CYR61、TMEM108的表达水平显著升高，而IFNGR2、UNC5A、ATG4B的表达水平在非肿瘤组织中显著降低(补充图S3-18)。mRNA表达水平的差异与MR分析结果大多不一致。此外，我们发现高水平的HCN1和ATG4B与不良预后显著相关(补充图S4和S17)。

使用FinnGen的PCa GWAS汇总数据复制MR分析，重申MDH1和LSM1与PCa呈正相关，MSMB与PCa呈负相关(图3)。然而，对于大多数蛋白质，除了HCN1, ATG7和CYR61，关联方向反映了主要分析，尽管并非所有蛋白质都具有统计学意义。meta分析结果与主要发现非常相似(图3)。MVMR分析特别标记了PCa风险与B2M和MSMB之间的显著关联(表1)。值得注意的是，在该分析中，大多数蛋白质显示条件f统计量< 10。