早！今天小编和大家分析一篇23年2月发表在BMC Med（IF:11.15）杂志的文章《Genetic evidence implicating natriuretic peptide receptor-3 in cardiovascular disease risk: a Mendelian randomization study》。作者进行了MR和共定位分析来研究NPR2信号传导和NPR3功能对CVD结局和危险因素的影响。发现遗传代谢降低的 NPR3功能与心血管疾病的风险较低有关，确定收缩压(SBP)是 NPR3相关心血管疾病风险降低的潜在介质。该遗传分析支持药理学抑制NPR3受体功能的心脏保护作用，其仅部分介导对血压的影响。
背景
心血管疾病是全球发病率和死亡的主要原因，确定预防和治疗心血管疾病的新治疗靶点势在必行。人类遗传数据为有效研究蛋白质作为预防和治疗疾病的治疗靶点的潜力提供了机会。由于遗传变异在受孕时是随机分配的，因此它们与临床结果的关联相对缺乏环境混淆和反向因果关系偏差，这些偏差可能会阻碍传统流行病学研究中的因果推断。孟德尔随机化（MR）范式可用于支持与治疗干预效果相关的因果推断。在生物体相关性方面，使用人类遗传数据还比动物模型更具优势，此外，目前一系列临床性状的大规模人类遗传关联数据的可用性意味着可以相对快速和具有成本效益地进行此类分析。
C型利钠肽（CNP）属于利钠肽家族，包括心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP），它们共同参与调节心血管系统的结构和功能。CNP被认为有助于调节心脏结构和功能、微循环血流和全身血压。NPR3通过受体介导的内化和降解过程清除利钠肽。NPR2和 NPR3的突变都与身高改变有关。CNP类似物已被证明可有效促进软骨发育不全患者的生长。因此，身高表型可用作临床验证的性状，通过该性状来识别模仿药理学靶向NPR2和NPR3信号传导和功能的作用的NPR2和NPR3基因中的遗传变异。
方法：
利用与NPR2和NPR3的身高相关的不相关的遗传变异作为药理学扰动的遗传工具。然后将这些遗传变异用于MR范式中，以研究NPR2信号传导和NPR3功能对CVD风险的影响，包括冠状动脉疾病（CAD），中风和心力衰竭（HF）。将NPR2和NPR3基因区域的MR估计值与整个基因组的高度变异的估计值进行比较。进行二次分析以调查介导心脏代谢危险因素（即血压）是否可以解释支持NPR2或NPR3对CVD结局影响的任何MR证据。对于有MR证据支持因果效应的结局，进行共定位分析。
研究结果
NPR2预测的身高与任何心血管疾病结局的风险没有强烈的相关性。对于 NPR3预测的身高，每1-SD 增加与 CVD 风险降低26% 相关(图2，OR: 0.74,95% CI: 0.64-0.86，P = 1.0 E-04)。在调查心血管疾病亚型时，NPR3和全基因组预测身高与冠心病和卒中风险呈负相关。
NPR3和全基因组仪器都与较低的 SBP 和 DBP 相关，NPR3的相关性更大(图3A)。每1-SD 较高的 NPR3预测身高对应于10.6 mmHg (95% CI，4.0-17.1 mmHg)较低的 SBP 和4.66 mmHg (95% CI，1.38-7.92 mmHg)较低的 DBP (P = 2.0 E-03和5.0 E-02)。发现全基因组预测的 SBP 效应估计值与冠心病、心衰和复合心血管疾病的 NPR3信号估计值重叠。然而，对于中风，NPR3预测的 SBP 的效果大于全基因组预测的 SBP 的效果; 即，NPR3-卒中效应大于单独通过介导性 SBP 效应可以解释的效果(图3B)。
在 NPR3中，身高和 SBP (PPH4 = 0.80，图4) ，身高和 DBP (PPH4 = 0.97)以及身高和中风(PPH4 = 0.99)之间共有因果变异。
