摘要：
CHIP（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential），即意义不明克隆性造血，指由一个造血干细胞或者其他早期的起始血细胞为了更好的适应环境而发展成一个带有一些非肿瘤驱动性基因变异的亚型。由于已知CHIP相关突变会改变髓系细胞的发育和功能，本研究假设CHIP也可能与阿尔茨海默病（AD）的风险有关。为了进行CHIP和AD痴呆之间的关联测试，该研究分析了1362名AD患者和4368名非AD患者的血液DNA测序数据。CHIP患者患AD痴呆的风险较低，孟德尔随机化分析支持潜在的因果关系。另外观察到在8名CHIP携带者中的7名中，血液中发现的相同突变也在大脑中富含小胶质细胞的部分中检测到。对6个CHIP携带者的脑源性核的单核染色质可及性分析显示，在所检测的样本中，突变细胞占小胶质细胞池的很大比例。虽然需要进一步的研究来验证机制发现，但这些结果表明CHIP可能具有降低AD风险的作用。
Figure1：纵向队列中CHIP和AD的关系。
a, CHIP对Cardiovascular Health Study (CHS)和Framingham Heart Study (FHS)的AD发生风险的影响。subdistribution hazard ratio (SHR)、CI95和双侧Wald P值是根据 competing risks regression (CRR)模型计算出的每个协变量，其中包括抽血时的年龄、性别和APOE基因型等协变量。中心的衡量标准是SHR，线的长度代表SHR的CI95。然后用两个队列的固定效应模型对CHS和FHS的结果进行荟萃分析。
b, Kaplan-Meier曲线显示CHIP非携带者（左）和携带者（右）的无AD概率，按APOE基因型进行分层。分析仅限于抽血时年龄在60岁以上的FHS和CHS患者，并显示双侧对数rank检验的结果。
Figure2：CHIP与保护AD痴呆和AD神经病理变化（ADNC）有关。
a.CHIP对ADSP中具有APOE ε3ε3基因型者的AD风险的影响。OR、CI95和双侧Wald P值由逻辑回归模型计算得出，该模型还包括抽血时的年龄和性别作为协变量。
b，在ADSP、FHS和CHS中使用逻辑回归对CHIP携带者的AD风险进行固定效应荟萃分析。
c，使用Schwartzentruber等人18 AD GWAS和GWAX、Finngen AD GWAS和Gr@ACE AD GWAS的汇总统计的加权中位估计器对基于CHIP遗传风险的AD风险进行MR，使用固定效应模型进行荟萃分析。显示了CHIP遗传风险每增加1对数的AD风险的OR、CI95和双侧的Wald P值。
d, CHIP对无痴呆诊断的ADSP参与者中CERAD神经斑块得分增加的风险的影响。OR和CI95由顺序逻辑回归模型计算得出，该模型包括尸检时的年龄、APOE基因型、性别和CHIP状态作为协变量。通过比较每个协变量的t统计量与标准正态分布，计算出双侧的P值。
e，CHIP对没有痴呆症诊断的ADSP参与者中Braak阶段增加的风险的影响。OR和CI95是由顺序逻辑回归模型计算出来的，该模型包括尸检时的年龄、APOE基因型、性别和CHIP状态作为协变量。通过比较每个协变量的t统计量与标准正态分布，计算出双侧的P值。
Figure3：
a, CHIP对按APOE基因型分层的CHS和FHS参与者的AD痴呆风险的影响。参与者被分为中性（APOE ε3ε3）、低风险（APOE ε2ε2和ε2ε3）和高风险（任何APOE ε4等位基因）组。
b，CHIP对ADSP中按APOE基因型分层的认知完整参与者的ADNC评分的影响。参与者被分为中性（APOE ε3ε3）、低风险（APOE ε2ε2和ε2ε3）和高风险（任何APOE ε4等位基因）组。
c，CHIP基因突变对CHS、FHS和ADSP参与者中AD的影响。
Figure4：
a, 从1,775名ADSP患者的大脑DNA全外显子组测序中发现的推定的CHIP突变的柱状图。
b, 实验工作流程示意图。
Figure5：
a, 187,754个细胞的snATAC-seq图谱，这些细胞来自我们的数据集、Corces 2020成年人类大脑数据集和Satpathy 2019人类血液数据集。每个点代表一个细胞的snATAC-seq图谱，并按其分配的群组着色。
b，所有细胞的snATAC-seq图谱，按其来自哪个捐赠者而着色。来自Corces 2020和Satpathy 2019的样本被汇总，分别显示为灰色和深灰色。
c, 本研究中每个样本中造血细胞的聚类组成。
d，所选基因位点的伪散点轨迹。最上面的八个轨道显示了来自指定样本（或聚集的Corces 2020样本）的细胞的snATAC-seq覆盖，在集群C6-MG内。为了视觉上的参考，C7-单核细胞群和C8-DC群也被包括在内。
e，计算每个样本中带有CHIP突变的MG比例。误差条描述了每个样本中突变MG百分比的模拟95%置信区间，使用n = 106个随机样本（详见方法）。
f，每个捐赠者（n = 6）的突变血细胞的比例和突变MG之间的对应关系。显示了皮尔逊积点相关系数和基于相关系数的t统计学计算的双侧P值。
g，枕叶皮层样本中MG相对于总胶质池的比例，由指定簇的频率计算得出。
