大家好！今天小编和大家分享一篇发表在Diabetologia杂志的文章《The role of glycaemic and lipid risk factors in mediating the effect of BMI on coronary heart disease: a two-step, two-sample Mendelian randomisation study》作者通过 two-step, two-sample Mendelian randomisation来探索血糖和脂质危险因素在调节BMI对冠心病的影响中的作用。
摘要：
BMI对冠心病的影响在多大程度上是由血糖和血脂危险因素介导的，尚不清楚。我们使用双样本孟德尔随机化来确定：(1) BMI对冠心病的因果效应（60801例和123504名对照参与者），2型糖尿病（34840例对114981控制参与者），空腹血糖（n=46186），胰岛素（n=38238）、糖化血红蛋白（n=46368）和低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和三酰基甘油（n=188577）；(2)血糖和脂质特征对冠心病的因果效应；(3)这些特征在多大程度上调节了BMI对冠心病的影响。结果一个SD高体重指数（~ 4.5 kg/m2）与冠心病（或1.45 [95% CI 1.27,1.66]）和2型糖尿病（1.96[95%CI1.35,2.83）)，高水平的空腹血糖(0.07 mmol/l（0.07]95%CI0.03,0.11]），糖化血红蛋白（0.05% [95% CI 0.01,0.08]），空腹胰岛素(0.18日志pmol/l（0.14,0.22）和0.甘油(0.20SD（95%CI0.14,0.26]）和低水平的高密度脂蛋白胆固醇(−0.23SD（95%CI−0.32，−0.15]）。没有证据表明BMI和ldl-胆固醇之间存在因果关系。在进行了考虑不同水平多效性模型的敏感性分析后，较高的三酰基甘油、糖化血红蛋白和糖尿病风险与冠心病风险之间的因果关系仍然存在。经三酰基甘油或糖化血红蛋白基因调整后，BMI-CHD效应分别从1.45降低到1.16（95% CI 0.99,1.36）和1.36（95%CI1.19,1.1.57），两者调整后均为1.09（95% CI 0.94,1.27）。三酰基甘油水平升高和血糖控制不良似乎介导了BMI对冠心病的大部分影响。
研究结果：
使用作为潜在介质工具变量的所有变异所解释的变异比例从1.2%（空腹胰岛素）到5.7%（2型糖尿病）不等。所有Mr分析的第一阶段f统计量（即BMI和每个中介变量的回归）都非常大（> 500）。
潜在的中介因素与冠心病之间的关系
与预期的一样，观察到空腹血糖与2型糖尿病之间的关联的证据，以及空腹血糖和2型糖尿病都与糖化血红蛋白相关（表2）。低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和三酰基甘油相互关联。冠心病似乎与2型糖尿病呈因果关系和正相关，但与其他潜在的中介因素无关（表2）。
所有三种Mr方法都一致支持较高的BMI对较高的冠心病和2型糖尿病风险、空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素和三酰基甘油以及较低的高密度脂蛋白胆固醇的因果效应（表3）。没有一种方法支持BMI对ldl-胆固醇的因果效应（表3）。
潜在介质对冠心病的影响
3种MR方法均支持2型糖尿病、HbA1c三酰甘油和LDL -胆固醇对冠心病风险的积极影响(表4 )。对于2型糖尿病，MR-Egger 95 % CI仅包含空值，但该方法的统计效力低于其他方法，且各方法的点估计结果相似。对于三酰甘油，MR - Egger的效应估计(斜率)略弱于其他所有方法(如IVW法和MR - Egger法分别为1.24和1.13)，说明IVW等方法估计的三酰甘油的效应部分但并非全部可能是由于水平一因多效性造成的。在IVW和中位数方法分析中，有证据表明低HDL -胆固醇和高HDL -胆固醇之间存在因果关联。
血脂和血糖性状对BMI-CHD效应的介导作用
探索那些潜在的中介因素，包括BMI对它们的影响（第一步）和对冠心病的影响（第二步）：2型糖尿病、糖化血红蛋白和三酰基甘油（表5）。我们的研究结果表明，三酰基甘油是一个重要的中介物，2型糖尿病或糖化血红蛋白进一步促进了BMI对冠心病的调节。调整三酰基甘油和HbA1c的估计效果后，bmi-冠心病效应从1.45（95% CI 1.27、1.66）降低到1.16（1.95%CI0.99、1.36）和1.36（95% CI 1.19、1.57），调整后分别为1.09（95% CI 0.94、1.27）。
结论
总之，研究结果支持了较高的BMI对冠心病风险的因果效应，这至少部分是通过BMI对三酰基甘油、糖化血红蛋白和2型糖尿病的影响来介导的。这些发现支持了介入研究的必要性，研究对超重或肥胖人群降低三酰基甘油或提供降糖治疗是否能有效降低他们增加的冠心病风险（与健康体重的人相比）。
