大家好！今天小编和大家分享一篇发表在 Brain杂志的文章《Potential drug targets for multiple sclerosis identified through Mendelian randomization analysis》作者通过采用孟德尔随机法探索多发性硬化症的潜在药物靶点,最终确定了三种血浆蛋白和两种脑脊液蛋白，这些蛋白的基因水平与多发性硬化症的风险有关，可能是有希望的药物靶点。
研究目的与设计思路
多发性硬化症是一种复杂的自身免疫性疾病，目前已开发出多种治疗多发性硬化症的疗法，并得到广泛应用。然而，现有的多发性硬化症药物由于不能抑制复发和缓解疾病进展，效果远不能令人满意。本研究旨在确定血浆和脑脊液蛋白为多发性硬化症的潜在治疗靶点。研究设计如图 1 所示。首先，利用国际多发性硬化症遗传学联盟（IMSGC）的 GWAS 数据、Zheng 研究中的血浆 pQTL 数据和 Yang 研究中的 CSF pQTL 数据，通过 MR 鉴定多发性硬化症的潜在因果关系血浆和 CSF 蛋白质。其次，利用反向因果关系检测、贝叶斯共定位分析和表型扫描进一步验证主要发现。第三，绘制已鉴定蛋白之间的相互作用网络，基于血浆和CSF的蛋白之间的相互作用网络，以及鉴定蛋白与当前MS药物靶点之间的相互作用网络。最后，在英国生物库（UK Biobank）和芬兰基因队列（FinnGen cohorts）的 GWAS 数据以及两项新发表研究的血浆 pQTL 数据，重复分析结果以验证结论。
研究结果：
筛选蛋白质组中的多发性硬化症致病蛋白
在Bonferroni显著性（P < 5.63 × 10-5）条件下，MR分析发现了6个蛋白质（表1和图2 A和B），包括血浆中的FCRL3、TYMP、AHSG，以及脑脊液中的MMEL1、SLAMF7和CD5L。主要分析中未发现上述蛋白质具有异质性。
多发性硬化症致病蛋白的敏感性分析
磁共振分析发现的六个蛋白中有五个被确定为多发性硬化症的潜在药物靶点，包括FCRL3、TYMP、AHSG、MMEL1和SLAMF7。首先，双向磁共振分析没有发现 MS 对 6 个已鉴定蛋白质水平的任何因果效应，Steiger 过滤进一步确保了方向性（表 2 和附图 1）。其次，贝叶斯共定位强烈表明，FCRL3、TYMP、AHSG、MMEL1和 SLAMF7与 MS 有相同的变异（表 2 和附图 2）。
血浆和脑脊液中分析蛋白质的比较
在蛋白质水平上，脑脊液和血浆 MR 结果之间存在不显著的负相关（斯皮尔曼相关系数 = -0.037，蛋白质数量 = 66，无 P 值阈值）。 PPI 网络分析表明，血浆中的 AHSG 和脑脊液中的 CD5L可能存在联系（附图 4）。蛋白-蛋白MR还显示，血浆FCRL3水平升高会导致脑脊液CD5L升高（β = 6.883，P = 1.140 × 10-66），而脑脊液CD5L升高会反向降低血浆FCRL3（β = -0.106，P = 1.296 × 10-7）（附图5）。
潜在药物靶点与当前多发性硬化症药物的关联
PPI网络展示了三个蛋白质（FCRL3、TYMP和SLAMF7）与四种当前多发性硬化症药物靶点之间的相互作用（图 3、补充图 4）。FCRL3与B淋巴细胞抗原 CD20（MS4A1）相关，而 CD20 是奥克雷珠单抗和奥妥木单抗的靶点。FCRL3 和 MS4A1 有物理相互作用。TYMP与克拉利宾的两个靶点有关，即嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）和核糖核苷酸还原酶调节TP53诱导亚基M2B（RRM2B）。SLAMF7 与阿仑妥珠单抗的靶点 CAMPATH-1 抗原（CD52）有关。在 Drugbank 数据库中发现了两种与靶点蛋白相关的药物：氟尿嘧啶（TYMP 的诱导剂）和艾乐妥珠单抗（SLAMF7 的调节剂）。
多发性硬化症潜在药物靶点的外部验证
在不同的数据集中使用相同变异和显著变异策略验证结果，在英国生物库和芬兰基因数据库中均发现MMEL1与多发性硬化症相关，FCRL3在英国生物库中与多发性硬化症相关。
结论
综合分析表明，FCRL3、TYMP、AHSG、CSF、 MMEL1和SLAMF7水平与多发性硬化症风险有因果关系。以上蛋白可能是多发性硬化症有吸引力的药物靶点，尤其是FCRL3和SLAMF7。但这些蛋白在多发性硬化症中的作用有待进一步研究。
中科生信