大家好，今天小编给大家分享一篇23年6月发表在International Journal of Epidemiology杂志的文章《Causal relationship between gastro-esophageal reflux disease and risk of lung cancer: insights from multivariable Mendelian randomization and mediation analysis》。最近的一项研究报道称，抗反流手术可以降低患肺癌的风险。然而，胃食管反流病（GORD）和肺癌之间的确切因果关系仍不清楚。因此，本研究进行了一项多变量和网络孟德尔随机化研究来探讨这种潜在的关联和中介效应。
背景：
研究表明抗反流手术可以降低患肺癌的风险。然而，胃食管反流病（GORD）和肺癌之间的确切因果关系仍不清楚。因此，本研究进行了一项多变量和网络孟德尔随机化研究来探讨这种潜在的关联和中介效应。
方法：
从相应的全基因组关联研究中选择了与GORD密切相关的SNPs作为工具变量。汇总统计数据来自规模最大的367 441例（78 707例）欧洲个体的GORD GWAS荟萃分析，肺癌和病理亚型的汇总统计数据来自ILCCO和FinnGen数据库。采用单变量和多变量MR分析来调查和验证基因预测的GORD与肺癌之间的因果关系。网络MR分析揭示了GORD在吸烟和肺癌之间的中介作用。
结果：
数据处理
从欧洲最大的GORD GWAS荟萃分析中鉴定了GORD的遗传工具，其中包括来自英国生物样本库研究（354 285例）和QSKIN研究的367 441例欧洲个体（13707例）。然后为了调整潜在的混杂因素和调查GORD吸烟和肺癌之间的中介效应，获得了吸烟特征的遗传工具包括吸烟，吸烟时间（吸烟年龄）和吸烟频率（每天吸烟）测序联盟的酒精和尼古丁使用（GSCAN）项目。GSCAN提供了最大的与吸烟相关的GWAS荟萃分析，并在1 232 091个欧洲血统的个体中确定了566个与四种吸烟表型相关的遗传变异。接着为了验证GORD仪器的有效性，获得了Barrett’s esophagus的GWAS荟萃分析数据。此外，为了避免潜在混杂因素的干扰，探索GORD对肺癌的直接因果效应，作者从最近和规模最大的研究中获得了BMI和2型糖尿病的遗传工具。GWAS对BMI的汇总统计数据来自人体测量特征遗传调查（巨人）联盟，该联盟包括152 893名参与者。2型糖尿病的汇总统计数据来自糖尿病遗传学复制和meta分析，其中包括149 821例（34 840例）参与者。肺癌的GWAS数据来自国际肺癌联盟（ILCCO）和FinnGen数据库。使用GWAS肺腺癌（3442例和14 894例控制）和肺鳞状细胞癌（3275例和15 038例对照），和GWAS小细胞肺癌（461例和238 678例对照）从FinnGen，作为次要结果揭示GORD和肺癌病理亚型之间的关系。最后在ILCCO和FinnGen数据库中分别选择77和76个独立SNPs作为GORD的IVs，分别选择74和75个SNPs作为开始吸烟的IVs。
GORD对肺癌及肺腺癌病理亚型的因果效应
通过单变量MR分析，GORD与肺癌风险增加相关（IVW: OR = 1.37， 95% CI =1.16–1.62，P =1.70E- 04）。在肺癌病理亚型的亚组分析中，GORD增加了肺腺癌（IVW：OR=1.27，95% CI=1.02–1.59，P=3.48E-02）和肺鳞状细胞癌（IVW：OR=1.50，95% CI=1.22–1.86，P=1.52E-04）的风险。然而，在GORD和小细胞肺癌之间只观察到微弱的因果关系（IVW：OR=2.15，95% CI=0.87–5.31，P=0.10）（图1）。在大多数敏感性分析中，观察到因果估计的方向一致，但在腺癌和小细胞肺癌的分析中，MR-Egger中的ORs方向不一致（分别为0.84和0.03）（图1）。
（图1）
（表1）
多变量MR分析，调整了潜在的混杂因素
（图2）
（表2）
GORD介导了开始吸烟对肺癌的因果效应
（表3）
结论：
