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目前糖工程应用开发领域,主要包括糖药物和功能糖两大方向:
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糖药物
糖药物一般是指具有糖类化合物结构的药物,主要包括单糖、寡糖和多糖及其修饰的化合物或衍生物。
糖类是细胞表面及蛋白质的重要修饰组分,在细胞的信号传导、分子识别、细胞间粘附、免疫反应等生物学过程中发挥关键作用,也使得糖类化合物成为药物设计开发的重要目标。
迄今为止,已有超过170种糖类药物被美国食品药品监督管理局FDA、欧洲药品管理局EMA、日本药品和医疗器械管理局以及中国国家药品监督管理局批准上市。这些糖类药物主要包括多糖、寡糖、小分子糖药物、拟糖、糖肽、糖蛋白以及糖链疫苗。表1为国内外部分已批准用于临床的糖类药物。
表1. 国内外部分临床批准药物
在小分子糖药物中占据重要地位且具有长期临床应用历史的是用于感染治疗的糖苷类化合物。大环内酯类抗生素红霉素含有两个糖类化合物分子,通过与细菌核糖体50S亚单位的相互作用发挥药效。林可酰胺类抗生素克林霉素包含的糖分子在与靶蛋白的结合中发挥重要作用。氨基糖苷类药物如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星含有不同数量的糖类分子,因其广谱抗菌效用在临床上被广泛使用。
最新投入临床使用的氨基糖苷类药物是2018年被美国FDA批准用于治疗多重耐药菌感染的普拉佐米星。
万古霉素是含有两个糖分子的糖肽类抗生素,它通过影响细菌肽聚糖合成发挥抗菌作用,在治疗耐药性细菌感染方面发挥重要作用。第二代糖肽类药物奥利万星、达巴万星于2014年获得美国FDA批准。
在抗病毒治疗中被广泛应用的核苷类似物是含有糖链分子的化合物。目前该类化合物已有包括阿糖腺苷、克拉夫定等十余种药物获批。近期引起广泛关注的瑞德西韦被美国FDA批准用于新冠病毒感染的治疗。
含有两个糖环的伊维菌素是临床广泛应用的寄生虫治疗用药。
在癌症治疗方面,含有葡萄糖胺的链佐星长期以来是胰腺神经内分泌肿瘤治疗的一线用药。阿霉素是含有氨基糖的抗癌药物,用于治疗急性骨髓性白血病等癌症。
在心血管病治疗方面,具有悠久临床历史的地高辛是包含三个糖分子的糖苷化合物,而另一个临床常使用的强心剂哇巴因则包含鼠李糖。
葡糖呋喃糖苷衍生物三苄糖苷被用于痔疮和静脉曲张的治疗。坎格雷拉是一种静脉抗血小板药物,在2015批准用于应对经皮冠状动脉介入治疗患者凝血问题。
在代谢性疾病方面,葡萄糖衍生物如达格列净等常被用于糖尿病治疗,最早于2012年被EMA批准。而另一种被广泛应用的二型糖尿病治疗药物阿卡波糖则是麦芽糖苷酶抑制剂。
果糖衍生物托吡酯被用于抗癫痫及具有饮食障碍的成年人体重管理。乳果糖是半乳糖和果糖形成的二糖,常用于治疗慢性便秘。硫糖铝是硫酸化蔗糖的铝盐形式,应用于治疗胃肠道溃疡等疾病。舒更葡糖钠则被用于逆转手术中罗库溴铵和维库溴铵诱发的神经肌肉阻滞作用。
多糖及寡糖类药物中临床应用最广泛的是肝素类抗凝药物。比如,磺达肝癸钠是一种肝素类五糖药物,早在2001年已被美国FDA批准临床使用。近期有许多研究表明肝素类衍生物用于新冠病毒治疗的可能性,其中包括多西帕司他钠。
从藻类多糖也已开发出多种药物。丙二醇海藻酸盐硫酸钠被用于心脑血管疾病治疗,以褐藻硫酸酯多糖为主要成分的海昆肾喜胶囊用于治疗慢性肾衰竭,红藻源硫酸化多糖则被用于抗病毒喷鼻剂开发。
云芝多糖及香菇多糖由于其优良的免疫活性用于抗肿瘤治疗。甘露特纳已在2019年被中国药监局有条件批准用于阿尔兹海默症的治疗。
在病原疫苗方面,已有多款细菌胞外多糖疫苗,如伤寒病毒多糖疫苗,肺炎球菌13价结合疫苗等均已成功开发。而针对癌症治疗的糖类疫苗也有多项进入临床研究阶段。
糖类药物在许多治疗领域的成功应用,与糖类分子的优势密切相关。比如糖分子的存在可以提高药物的水溶性,糖分子的多羟基结构也常参与药物靶点的结合。
此外,正如之前所述,糖类参与许多疾病发生发展过程,具有作为药物开发的巨大潜力。同时也应注意到,糖类药物在批准上市的药物中仍然仅占很小的份额。
从2015年到2020年,美国FDA批准的200多种小分子药物中仅有9种属于糖苷类化合物,这与糖链在生命过程中的广泛作用并不相符。糖类药物的开发仍面临着相当大的挑战,这主要体现在糖类化合物结构设计、结构分析及分离的困难,以及糖类化合物易被肠道菌群降解,限制了其口服的生物利用度。
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功能糖
功能糖是相对于蔗糖、麦芽糖等只能提供能量的糖类而言,包括功能性低聚糖、功能性糖醇、功能性膳食纤维等。
许多非淀粉糖类化合物如葡聚糖、菊粉、木寡糖、半乳寡糖等已被证明具有促进肠道益生菌增长的功效。这些糖类益生元通过调节菌群的平衡从而发挥维护胃肠道健康的作用,并通过肠道与代谢、神经等多种生理功能的关联,在代谢疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、肥胖等方面发挥预防及改善作用。
我国的功能糖产量已占到全球总量的三分之一以上,但产品主要以原料形式向海外出口,缺少真正具有高附加值且形成国际影响力的功能糖产品。
近年来最为吸引科研及产业届目光的功能糖产品是母乳寡糖。母乳寡糖在人类乳汁中大量存在,是仅次于乳糖和脂肪的第三大组成成分。
人乳中已确认结构的寡糖超过250种,在乳汁中的含量平均约为13g/L~21g/L。大量研究表明母乳寡糖具有多种生物活性,如唾液酸乳寡糖促进神经系统的发育、岩藻乳寡糖抑制有害菌,以及多种乳寡糖富集肠道有益菌、 调节免疫、促进肠道屏障功能等,这些活性功能往往与婴幼儿生长发育、健康息息相关。
对于母乳寡糖研究促生了新一代婴幼儿配方奶粉的概念,进而产生了对人工合成人乳寡糖产品的需求。目前国际上已获批准用于婴幼儿食品的乳寡糖产品包括6’-SL、3’-SL、 2’-FL、3-FL、DFL、LNT、LNnT等7种寡糖。
根据MarketWatch发布的母乳寡糖市场报告,2018 年母乳寡糖全球市场规模为7882万美元,未来将保持15.3%的复合年增长率,2026年将达到2.388亿美元。其中北美地区作为母乳寡糖市场主阵地,占全球份额的70%。目前全球市场上的母乳寡糖生产企业不超过20家,国内尚无实现规模化工业制备的企业。
目前我国成功开发的功能糖食品有几十种,主要有异麦芽寡糖、果寡糖、木寡糖、低聚半乳糖、壳寡糖和糖醇等。
异麦芽寡糖具有葡萄糖的口感,但不能直接被小肠吸收,具有改善肠道菌群的效果。果寡糖也被应用于烘焙食品、食醋、果冻等加工食品中。木寡糖产品主要以玉米芯为原料获得,对肠道有益菌双岐菌增值效果有显著功效。低聚半乳糖在调节婴儿体内肠道菌群中具有重要作用,广泛应用于婴幼儿配方食品。
壳寡糖主要从虾蟹壳中提取,具有降血糖和提高人体免疫力的功能,在人体保健、畜牧养殖业和农作物种植业等领域均具有广泛应用,并于2014年被批准为新食品原料。2021年由中国科学院过程工程研究所与中科荣信公司合作创制的两种新型几丁类寡糖生物农药原药及制剂 “几丁寡糖素”和“酰氨寡糖素”,由农业部正式批准登记为新农药产品,其中 “酰氨寡糖素” 具有国际首例、国内原创的显著免疫诱导抗虫活性。
稀少糖中的塔格糖及异麦芽酮糖已在欧洲和美国批准用于替代蔗糖预防龋齿,木糖醇及山梨糖醇等糖醇也被认为具有同样的功能,被用于牙齿健康防护及其他替代蔗糖应用。
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