今天小编和大家分析一篇2024年8月发表在《Ecotoxicol Environ Saf.》（IF:6+）期刊上的文章《Elucidating the mechanism of plasticizers inducing breast cancer through network toxicology and molecular docking analysis》。
背景：
增塑剂是用于提高塑料制品柔韧性与加工性的化学添加剂，其中DEP、DMP 和DOP最为常用。它们广泛存在于生活各类物品中，人类接触难以避免。因其亲脂性和环境稳定性，易在人体和环境中持久存在与生物蓄积，引发关于其内分泌干扰特性和长期健康影响的争论。乳腺癌受多种因素影响，发病率上升部分归因于环境因素，长期接触增塑剂被怀疑有促进作用。流行病学研究强调关键发育期接触某些化学物质会增加患癌风险。如今随着技术进步，科学界能更好评估增塑剂暴露与乳腺癌的复杂关系。
随着对增塑剂健康影响的关注度日益增长，本研究运用网络毒理学和分子对接技术，探究常见增塑剂（DEP、DMP和DOP）与乳腺癌关键蛋白的分子相互作用。网络毒理学融合多学科知识，能全面理解化学物质对生物分子网络及细胞功能的干扰；分子对接可在原子层面模拟增塑剂与蛋白靶点的结合模式，揭示其致癌潜在机制。本研究整合这两种先进方法，致力于揭示日常接触增塑剂对乳腺癌发生发展的分子影响，既为增塑剂安全性评估提供新见解，也助力开发乳腺癌预防策略。
方法：
1，鉴定增塑剂诱发的乳腺癌相关的潜在靶点
2，潜在靶点的富集分析与关键基因的筛选
3，关键基因在乳腺癌中的表达分析
4，分子对接
研究结果：
（一）鉴定增塑剂诱发的乳腺癌相关的潜在靶点
本研究整合处理多个数据库数据，在三种增塑剂中共鉴定出311个独特靶点，其中DEP、DMP、DOP分别靶向288、129、92种靶点，且有32种为三者共有（图1）。这些靶点是增塑剂发挥毒理作用的潜在分子靶标。同时，研究还检索到6812个乳腺癌相关靶基因，与增塑剂靶基因相交得235个基因，即增塑剂诱发乳腺癌的潜在靶点（图2）。
（二）富集分析及关键基因的鉴定
图3展示全面富集分析结果，凸显乳腺癌相关基因主要生物学主题。生物过程中，细胞内受体与激素介导的信号传导途径富集；分子功能分析显示结合活性基因、蛋白酪氨酸激酶活性基因高表达；细胞成分富集集中在细胞质囊泡等；KEGG通路分析表明，PI3K-Akt等癌症相关信号通路显著富集。
PPI网络显示（图4），节点（基因）按复合中心性度量秩呈同心圆分布，最内圈为前20个基因。用ClueGO等工具对前20个基因网络分析，得出MAPK1, AKT1， SRC和ESR1四个中心基因（图5），关联VEGF等信号通路。加上ALB，共发现五个关键基因。
（三）关键基因在乳腺癌中的表达分析
结果如图6所示，表明所有六个基因在原发肿瘤样本和正常组织样本之间的表达水平存在显著差异。值得注意的是，肿瘤组织中ALB和ESR1的表达水平显著降低，而AKT1、EGFR、SRC和MAPK1的表达水平显著上调。这些发现表明，这些基因可能在乳腺癌的发病机制中发挥作用，特定基因在肿瘤条件下表现出一致的下调或上调模式。ALB（p = 1.9e-27）、AKT1 （p = 3.7e-24）、EGFR （p = 5.9e-59）、ESR1 （p = 3.8e09）、SRC （p = 2.8e-27）、MAPK1 （p = 9.5e-09）的p值差异具有统计学意义。基因表达的改变反映了特定的致癌途径，这可能是治疗干预的目标。ALB的下调可能影响激素和药物的转运和生物利用度，而ESR1的下调可能导致雌激素对生长反应的不调节，加速癌症的进展。AKT1和MAPK1的上调表明细胞存活信号增加，可能有助于抵抗凋亡信号。已知的EGFR和SRC在控制细胞生长和分化的信号通路中起作用，可能介导肿瘤细胞的增殖性和侵袭性。这些发现为观察乳腺肿瘤的临床行为提供了分子基础，将基因表达改变与潜在的致病机制和治疗靶点直接联系起来。
（四）分子对接
对AKT1、ESR1、SRC、MAPK1和ALB基因分别与DEP、DMP、DOP三种增塑剂进行分子对接模拟，结合构象见图7-11。SRC对接中，DEP和DMP结合同一位点，DOP结合另一位点；ESR蛋白对接时，DEP和DOP结合同一位点，DMP结合不同位点；MAPK1对接结果显示三者结合不同位点；AKT1对接表明三种增塑剂结合相同位点；ALB对接发现三种增塑剂与不同的位点结合，但它们都可以通过氢键与ALB相互作用。这表明ALB对不同的增塑剂具有广泛的结合能力，这可能与它作为一种主要的血浆蛋白参与体内各种小分子的运输有关。
