【科研前沿】全基因组孟德尔随机化研究揭示糖尿病微血管病变治疗新靶点！今天小编和大家一起分享一篇2025年3月发表Diabetes Researchand Clinical Practice（IF=6.1）杂志的文章《Genome-wide Mendelian randomization study identifies therapeutic targets for diabetic microangiopathy 》

题目：全基因组孟德尔随机化研究确定了糖尿病微血管病的治疗靶点

杂志：Diabetes Res Clin Pract.

影响因子：6.1

Highlights

1、9个可成药基因被确定为糖尿病微血管病的靶点。

2、转录组学和蛋白质组学数据支持这些靶基因的因果作用。

3、大多数靶标与免疫相关，并显示出很强的疾病特异性。

4、分子对接显示出与候选靶蛋白的强结合亲和力。

1.背景介绍

糖尿病及其并发症一直是全球健康的重大挑战，其中糖尿病微血管病变（如糖尿病视网膜病变DR）更是致盲的主要元凶之一。近日，一项发表于Diabetes Researchand Clinical Practice的研究通过全基因组孟德尔随机化（MR）分析，首次系统筛选出9个潜在治疗靶点，并揭示免疫相关通路在DR中的关键作用，为糖尿病并发症的精准治疗开辟了新方向！

2.方法和结果

2.1通过孟德尔随机化分析确定糖尿病视网膜病变（DR）的候选可成药基因

研究将5883个潜在可成药基因与两人类血液eQTL数据集交叉比对，提取遗传变异并经工具变量筛选质控，从eQTLGen和GTEx数据库分别鉴定出1395个、1082个SNP作为孟德尔随机化分析工具变量。结合四个DR相关GWAS数据集分析，经校正后从两数据库共识别10个与DR存在因果关系的可成药基因。贝叶斯共定位分析证实这些基因与DR共享因果变异概率高（后验概率H4≥0.90），部分基因转录水平与DR不同类型风险存在显著关联。

图1.研究设计流程图。

图2.孟德尔随机化分析的森林图。

2.2靶点与DR在蛋白水平的因果关系证据

为研究药物靶点基因与DR的蛋白水平关联，利用cis-pQTL数据进行孟德尔随机化分析，证实CTSG、PPIG与DR显著关联，PRKD2与NPDR强关联，且无水平多效性证据，支持PRKD2作为潜在治疗靶点。

2.3与DR相关的候选可成药基因的全表型组关联分析（PheWAS）

为评估潜在药物靶点影响，研究在遗传水平开展全表型组关联分析。结果显示，仅HLA-C与其他疾病显著关联（-log10(P值)>8），提示针对相关基因治疗DR或可减少副作用与水平多效性。但HLA-C与神经、心血管代谢疾病正相关，其用于DR治疗时可能存在多效性效应。

图3.靶向基因的PheWAS分析。

2.4蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络构建

本研究通过STRING数据库构建含40个节点、801条边的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，显示药物靶点基因间相互作用密集。利用GeneMANIA预测20个潜在互作基因扩展分析范围。功能分析表明靶点基因与免疫通路强关联，凸显免疫机制在DR发病中的关键作用，支持将免疫相关通路作为DR潜在治疗策略。

图4.PPI网络分析

2.5候选靶点的药物预测和分子对接

为评估靶点基因治疗潜力，利用Enrichr平台DGIdb数据库预测潜在药物，PRKD2、HLA-C相关候选药物频率最高，BRYOSTATIN与PRKD2关联最显著。通过AutodockVina对PRKD2和HLA-C进行分子对接模拟，候选药物与靶点形成强静电作用和氢键，其中HLA-C与阿莫西林结合能最小，相互作用稳定。

图5.已鉴定的蛋白质靶点与小分子的分子对接。

3.研究小结

从基因到临床，开启糖尿病治疗「精准免疫时代」。这项研究如同为糖尿病微血管病变治疗装上了「基因导航系统」——9个核心靶点不仅揭示了免疫炎症与代谢异常的「交叉火力」，更让阿莫西林等老药焕发新生，为临床转化提供了「现成弹药」！当我们通过基因工具精准调控HLA-C抗原呈递、抑制BTN3A2异常免疫激活，或许能从源头阻断视网膜「无声的炎症战争」。尽管跨种族验证和机制深挖仍需突破，但「多组学+机器学习」的研究范式，已为糖尿病并发症治疗开辟了全新赛道。