Elucidating the mechanism of plasticizers inducing breast cancer through
network toxicology and molecular docking analysis
通过网络毒理学和分子对接阐明增塑剂诱导乳腺癌的机制
Ecotoxicol Environ Saf 2024年影响因子/JCR分区：6.2/Q1
一、背景
增塑剂是一种广泛使用的化学添加剂，可增强塑料产品的柔韧性和加工性。其中，邻苯二甲酸二乙酯（DEP），邻苯二甲酸酯（DMP）和邻苯二甲酸二链醛酯（DOP）是最普遍使用的化合物。他们在我们的日常生活中无所不能，在从个人护理产品和塑料玩具到医疗设备和外卖包装的各种各样的物品中发现。这种普遍存在使人类接触这些物质几乎是不可避免的。但是，这些化合物的亲脂性质和环境稳定性不仅促进了它们的广泛使用，而且有助于它们在人体和环境中的持久性和生物蓄积。乳腺癌是全球妇女的主要恶性肿瘤，受到遗传，生活方式和环境因素的复杂相互作用的影响。乳腺癌的发病率上升部分归因于环境因素，长期暴露于包括增塑剂在内的化学物质，对其作用的作用值得怀疑。科学界现在可以更好地评估增塑剂暴露与乳腺癌之间的复杂关系，从而对潜在风险提供更精确的见解。
二、目的
这项研究的目的是阐明常见使用的增塑剂（包括邻苯二甲酸二乙酯（DEP），邻苯二甲酸二甲酯（DMP）和邻苯二甲酸二链酰基（DOP））对乳腺癌病原体的潜在贡献的分子机制。这项研究旨在强调这些环境化学物质与涉及肿瘤发生的关键分子途径之间的复杂相互作用。
三、方法
首先，通过PubMed，Google Scholar和Toxnet等数据库获得了有关增塑剂常见化学成分的信息。研究增塑剂的毒性：使用PubMed，Google Scholar，China National Knowledge Infratustructure（CNKI）和Toxnet等数据库进行了文献搜索，以检索与增塑剂有关的疾病信息，特别关注与乳腺癌相关的疾病。从PubChem数据库中检索了总成分的SMILES结构。这些组件的靶标在诸如Chembl，Stitch，PharmMapper和Dugbank之类的数据库中搜索，目标生物设置为Homo Sapiens。使用PharmMapper进行目标预测。使用Uniprot数据库进行了名称标准化，并将五个来源的结果分别合并并分别重复。从GeneCards和Omim等数据库中下载了与乳腺癌相关的靶基因。然后确定了与乳腺癌与主要化学成分靶标相关的靶标的相交，并作为诱导乳腺癌的增塑剂毒性的潜在靶标。然后对TCGA转录组数据进行差异表达分析。采用网络毒理学和分子对接技术来分析增塑剂与与乳腺癌有关的关键蛋白之间的相互作用。利用数据库（例如TCGA），我们对乳腺癌组织中选定的关键基因进行了表达分析，与正常对照组相比。接下来进行蛋白质相互作用网络和富集分析的构建、Hub基因的筛选、PPI网络的构建、关键基因的识别，然后根据其降序的平均标准等级对基因进行排序，对综合中心性得分最高的基因优先排序，选择了前20个基因进行进一步研究，被确定为关键基因。
四、结果
富集分析强调了这些靶向增塑剂基因与乳腺癌发育不可或缺的途径的关联，这表明增塑剂对激素依赖性和其他形式的癌症产生了广泛的影响。随后使用来自TCGA乳腺癌数据库数据的数据进行的表达分析表明，与正常对照相比，这些基因在乳腺癌组织中的显着上调或下调，证实了它们在肿瘤生物学中的关键作用。此外，分子对接分析表明，包括DEP，DMP和DOP在内的增塑剂与关键蛋白（例如MAPK1，AKT1，SRC，ESR1和ALB）表现出特定的结合相互作用，这对于调节乳腺癌发病率的调节至关重要。
五、结论
本研究提供了证据表明，研究提供了证据表明，暴露于增塑剂可能会通过与关键蛋白质和信号通路的相互作用来影响乳腺癌的发病机理。通过采用网络药理学，蛋白质相互作用和分子对接，我们的发现突出了增塑剂带来的潜在风险。这些结果强调了进一步的流行病学和临床研究的必要性，以充分了解增塑剂对乳腺癌风险的影响，从而为未来的预防和治疗策略提供信息。。
Fig.1
这项研究的综合工作流程
Fig.2
三个化学成分及其靶基因之间的关系图。橙色矩形代表三个化学成分，而蓝色圆圈代表其相应的靶基因。
Fig.3
三个邻苯二甲酸二乙酯（DEP），邻苯二甲酸二甲酯（DMP）和邻苯二甲酸二链酰基（DOP）的化学成分与乳腺癌之间的交集基因。
Fig.4
GO和KEGG的富集结果（4 A）条形图显示富集生物学过程（BP），分子功能（MF），细胞成分（CC）和与乳腺癌相关基因相关的KEGG途径。条形的长度对应于每个类别中明显丰富的项数。（4B）点图说明了富集的GO术语和KEGG途径跨越前20个基因的频率。每个点表示基因在相应的富集项中的存在，从而洞悉分析数据集中最主要的基因。
Fig.5
蛋白质-蛋白质相互作用网络中主要基因的基于中心性的分层可视化。
Fig.6
乳腺癌相关途径中hub基因的网络分析。
Fig.7
TCGA乳腺癌中关键基因的表达。
Fig.8
用增塑剂DEP，DMP和DOP对SRC进行分子对接。红色，蓝色和绿色配体分别代表DEP，DMP和DOP。
Fig.9
ESR1与增塑剂DEP，DMP和DOP的分子对接。
Fig.10
MAPK1与增塑剂DEP，DMP和DOP的分子对接
Fig.11
用增塑剂DEP，DMP和DOP对Akt1的分子对接。
Fig.12
用增塑剂DEP，DMP和DOP对Alb的分子对接。