研究亮点：该研究通过孟德尔随机化和泛癌分析，首次揭示三甲基鸟苷合成酶1（TGS1）与癌症的密切关联。MR 分析发现TGS1 是胶质母细胞瘤的风险因素，对甲状腺、乳腺等5 种癌症则起保护作用。泛癌分析覆盖33 种肿瘤，显示TGS1 在多数肿瘤中高表达，且与患者预后显著相关。机制上，TGS1 通过调控RNA 代谢、核糖体复合物生成及端粒酶活性影响肿瘤进展，还与巨噬细胞极化相关，影响肿瘤微环境。生存分析证实其可作为预后标志物，为癌症精准诊疗和靶向治疗提供新方向。
今天小编和大家分析一篇2025年1月发表在《Int J Biol Macromol.》（IF:8.5）期刊上的文章《Integration of eQTL and multi-omics comprehensive analysis of triacylglycerol synthase 1 (TGS1) as a prognostic and immunotherapeutic biomarker across pan-cancer》。
Highlights
1、孟德尔随机化分析首次发现 TGS1 与6 种癌症显著关联，是胶质母细胞瘤风险因素，对甲状腺、乳腺等5 种癌症起保护作用，为癌症易感基因研究添新视角。
2.泛癌分析显示TGS1 在多数肿瘤中表达异常，与预后相关，其磷酸化、甲基化及遗传变异具癌种特异性，凸显预后标志物潜力。
3.机制上，TGS1 通过调控RNA 代谢、端粒酶活性影响肿瘤进展，且关联免疫细胞浸润，为免疫及靶向治疗提供新靶点。
图1
背景介绍
癌症已成为全球过早死亡的主要原因，每年死亡人数超千万。目前临床治疗主要依赖手术联合放化疗、免疫治疗及靶向药物，但治疗副作用导致的细胞毒性和耐药性仍降低患者生存率。早期诊疗可有效改善预后，因此亟需新型诊断标志物和治疗靶点。孟德尔随机化（MR）以遗传变异为工具变量探究暴露与结局的因果关系，较传统统计方法减少混杂和反向因果偏倚。基于汇总数据的SMR 结合GWAS 和QTL 数据识别治疗靶点，HEIDI 检验区分因果关联与连锁不平衡，本研究借此分析多种癌症的基因关联。鉴于肿瘤发生的复杂性，需对肿瘤相关基因进行泛癌分析。本研究整合TCGA、GEO 等数据库及GEPIA2 等工具，结合MR 方法分析基因表达、甲基化等特征。现有MR 研究多聚焦单一癌症，本研究旨在通过MR 和泛癌分析发掘新易感基因及机制，提供预后标志物和治疗靶点。
主要研究结果
3.1 血液表达数量性状位点（eQTL）数据分析
通过血液 eQTL 数据分析，在欧洲人群中鉴定出10,126 个与基因相关的顺式eQTL。为阐明基因与多种癌症的因果关联，对甲状腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌和子宫体癌6 种癌症的GWAS 数据集进行基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析。经HEIDI 异常值分析后发现，乳腺癌、前列腺癌、子宫体癌、甲状腺癌、胃癌和脑胶质母细胞瘤分别关联379、389、277、267、223 和 175 个基因（图 2）。值得注意的是，TGS1 在所有癌症类型的SMR 分析中均为显著基因，提示其潜在的泛癌致病作用。locus 图展示了TGS1 与不同癌症的SMR 分析结果（图 3g-i）。此外，TGS1 表达与胶质母细胞瘤呈正相关，与其他5 种癌症呈负相关（图 3a-f）。
3.2 基因表达数据分析
利用人类蛋白质图谱（HPA）数据库分析发现，TGS1 在免疫相关器官（胸腺、淋巴结、骨髓）中高表达（图 4a、b）。单细胞分析显示，淋巴结中 TGS1 在B 细胞高表达且与 B 细胞标志物强相关；胸腺中TGS1 主要在T 细胞表达，与巨噬细胞和T 细胞标志物相关；骨髓中B 细胞的TGS1 高表达且与巨噬细胞和红细胞标志物相关（图 4c-e），提示其在免疫细胞功能调控中的作用。
通过 TIMER2 分析TCGA 数据发现，TGS1 在胆管癌（CHOL）、结直肠癌（COAD）等10 种癌症的肿瘤组织中表达升高，而在肾嫌色细胞癌（KICH）等5 种癌症中表达降低（图5a）。整合 GTEx 与TCGA 数据的GEPIA2 分析显示，4 种癌症（TGCT、THYM 等）的TGS1 表达出现新的统计学差异（图5b）。CPTAC 数据集显示，TGS1 总蛋白在乳腺癌、肾透明细胞癌等多种肿瘤中高表达，而在子宫内膜癌中低表达（图 5c）。
GEPIA2 病理分期分析显示，子宫癌肉瘤（UCS）、卵巢浆液性囊腺癌（OV）等3 种癌症的TGS1 表达与病理分期显著相关（图5d）。TISIDB 分析发现，TGS1 表达与15 种癌症的免疫亚型及多种癌症的分子亚型相关（图 5e、f）。HPA 免疫组化显示，部分宫颈癌、子宫内膜癌等肿瘤样本的 TGS1 蛋白染色强度低于正常组织（图 5g）。
3.3 生存分析数据
GEPIA2 分析显示，TGS1 高表达与肾乳头状细胞癌（KIRP）、肉瘤（SARC）等多种癌症的不良预后相关，而与肾透明细胞癌（KIRC）的良好预后相关（图6a）。KIRP 患者中，TGS1 高表达与较差的无病生存率相关（图 6b）。Kaplan-Meier 进一步分析发现，TGS1 高表达在膀胱癌、食管鳞癌等癌症中与较好生存相关，在乳腺癌、肝癌等癌症中则与较差生存相关（图 6c、d）。
对 TGS1 上游 miRNA 的生存分析显示，hsa-miR-6134 高表达在肺鳞癌、甲状腺癌等癌症中与较好预后相关，在卵巢癌、胰腺癌等癌症中则与较差预后相关（图6e2）。
3.4 蛋白磷酸化分析数据
CPTAC 数据集分析显示，在乳腺癌、胰腺癌等9 种癌症中，TGS1 的S405、T407 和 S412 位点磷酸化水平在肿瘤组织中升高，尤其在胶质母细胞瘤、肺鳞癌中差异显著（图 7a、b）。
3.5 TGS1 与 DNA 甲基化的关联
UALCAN 分析显示，9 种肿瘤的TGS1 启动子甲基化水平与正常组织存在统计学差异（图 8a）。TCGA 数据相关性分析显示，BRCA、KIRP 等7 种癌症中TGS1 甲基化与mRNA 表达正相关，肉瘤（SARC）中呈负相关（图 8c）。生存分析显示，BRCA、LIHC 等癌症中甲基化水平与总生存率负相关，THCA 中呈正相关（图 8d）。
3.6 遗传变异分析数据
cBioPortal 分析显示，TGS1 基因变异发生率为4%（图 9a）。TCGA 队列中，子宫内膜癌（UCEC）的TGS1 突变频率超6%，子宫癌肉瘤以拷贝数扩增为主（约 14%）（图 9b）。TISIDB 分析显示，TGCT 中TGS1 拷贝数变异（CNV）升高与免疫抑制基因高表达相关，UVM 中则与免疫刺激基因及MHC 相关基因高表达相关（图 9c）。TGS1 的主要突变为错义突变，如Methyltransf-15 结构域的A726G/S 和 L805I/F 突变（图 9g、h）。
3.7 免疫浸润分析数据
TIMER2 等多种算法分析显示，TGS1 表达与多数癌症中M1 巨噬细胞水平正相关、与M2 巨噬细胞水平负相关（图 10a）。口腔鳞状细胞癌单细胞分析显示，巨噬细胞 TGS1 表达较高，且癌组织中TGS1 水平高于正常组织（图 10b）。TISCH 数据库单细胞分析显示，乳腺癌（BRCA）、黑色素瘤（SKCM）等癌症中TGS1 高表达，且在增殖细胞和CD8+ T 细胞中显著上调（图 11a-p、q）。
3.8 TGS1 相关伙伴的富集分析
STRING 数据库鉴定出50 个与TGS1 相互作用的蛋白（图12a），GEPIA2 筛选出100 个TGS1 相关基因（图12b），交集分析得到XPO1、DCAF13、NOP58 3 个共同基因，且在多数癌症中与TGS1 正相关（图12c、d）。147 个相关基因的Metascape 富集分析显示其参与“RNA 代谢”“核糖核蛋白复合物生物发生” 等过程（图12e-g）。Protein 相互作用分析及表型分析显示 TGS1 与 DNA 损伤修复相关（图12h、i、j）。药物预测筛选出潜在靶向药物（图12k1、k2）。
3.9 TGS1 与凋亡相关基因的关联
FerrDb 数据库分析显示，TGS1 与多种铁死亡相关基因显著关联，其中NFE2L2 和TFRC 在40 种肿瘤中与 TGS1 强相关（图14a）。热图显示 TGS1 与铜死亡、二硫键介导的凋亡相关基因存在相互作用（图14b、c）。