宝子们！精神分裂症治疗圈又有重磅新发现啦！这种影响全球1% 人口的难缠疾病，不仅让患者饱受幻觉、认知障碍折磨，还可能缩短 15-25 年寿命，约 5% 的患者甚至会走上绝路，简直是悬在头顶的 “达摩克利斯之剑”。虽然氯氮平是难治性病例的 “救命稻草”，但副作用堪比 “双刃剑”，而新药 KarXT 虽口碑渐起，可它和氯氮平到底谁更厉害、有啥不一样，一直是医学界的 “未解之谜”～

今天带大家围观一篇 2025 年发表在《Neurotherapeutics》上的研究，科学家们甩出网络药理学+ 分子对接的“王炸组合”，给这两种药画了张“作战地图”！他们扒遍四大数据库，算出 FOS、CASP3 这些“共享靶点”，还揪出KarXT 偏爱MAPK 通路、氯氮平死守 IL-17 通路的“独门秘籍”。最绝的是，分子对接显示氯氮平对靶点的“黏合度” 竟碾压 KarXT，这波用现代科技拆解药物机制的操作，简直给精神分裂症治疗装上了“导航系统”，快来看看这场医学版的“巅峰对决”～

题目：网络药理学和分子对接分析揭示KarXT和氯氮平治疗精神分裂症的共同独特治疗靶点：对差异临床反应的启示

杂志：Neurotherapeutics

影响因子：6.9

Highlights

1.整合网络药理学与分子对接技术解析药物作用机制，通过多数据库挖掘（PharmMapper、SwissTargetPrediction 等）识别出KarXT 与氯氮平治疗精神分裂症的共享核心靶点及独特靶点，量化了药物 - 靶点结合亲和力，为两种药物的临床差异反应提供了分子层面解释。

2.构建药物-通路-靶点-疾病网络揭示特异性信号通路，通过KEGG 富集分析发现KarXT 主要通过MAPK 信号通路发挥作用，而氯氮平以IL-17 信号通路为核心，结合PPI 网络分析明确了核心靶点在通路中的关键位置，阐明了两种药物作用机制的独特性。

3.基于共享与独特靶点系统对比临床疗效差异，通过 GO 富集分析发现两者虽均涉及基因表达调控和细胞凋亡等生物学过程，但KarXT 侧重核信号与酶活性调节，氯氮平更关注免疫信号与细胞因子活性，这一发现支撑了meta 分析中关于KarXT 体重增加风险低、氯氮平对难治性病例更有效的结论，为临床精准选药提供了理论依据。

1.背景介绍

精神分裂症是一种严重致残的精神疾病，影响全球约 1% 人口，其急性精神病状态的残疾权重较高，患者多无法完全康复，常面临社会隔离等终身不良后果，预期寿命缩短15-25 年，约5% 死于自杀。约30% 患者仅对氯氮平有临床应答，而现有多数抗精神病药物为D2 多巴胺受体拮抗剂，因疾病机制涉及多递质系统，难以满足临床需求，亟需新疗法。

占诺美林联合盐酸曲司氯铵（KarXT）是首创的毒蕈碱激动剂/拮抗剂复方制剂，通过作用于脑内M1、M4 受体改善精神分裂症症状，盐酸曲司氯铵可减少外周不良事件。其III 期试验显示较安慰剂显著改善症状，但荟萃分析表明其与利培酮等药物疗效无显著差异，虽体重增加风险低，却全因停药率最高，且对难治性病例疗效未证实。

氯氮平是 FDA 批准的唯一治疗难治性精神分裂症的药物，虽有粒细胞缺乏症等致命副作用，仍是难治性病例的不可替代疗法。目前KarXT 与氯氮平疗效的重叠或独特之处尚不明确。

本研究运用网络药理学结合分子对接技术，探究 KarXT 活性成分占诺美林与氯氮平治疗精神分裂症的共同及特异性分子机制，

2.方法和结果

2.1 占诺美林或氯氮平与精神分裂症共同靶点的识别

通过 PharmMapper 数据库检索得到292 个占诺美林靶点，SwissTargetPrediction 数据库得到109 个占诺美林靶点，GeneCards 数据库得到20 个，SuperPred 数据库得到132 个；对氯氮平进行相同数据库检索，分别得到166、108、602 和187 个靶点。去除重复靶点后，共获得473 个潜在的占诺美林靶点和904 个潜在的氯氮平靶点。通过GeneCards 数据库检索得到981 个精神分裂症靶点，OMIM 数据库识别出59 个，TTD 数据库识别出54 个；去除重复靶点后，共确定1040 个潜在的精神分裂症靶点。维恩图分析显示，占诺美林与精神分裂症存在103 个重叠靶点，氯氮平与精神分裂症存在285 个重叠靶点。将药物与精神分裂症的重叠靶点导入STRING 数据库，构建PPI 网络。占诺美林与精神分裂症重叠靶点的PPI 网络包含102 个节点和765 条边，而氯氮平与精神分裂症重叠靶点的PPI 网络包含280 个节点和4675 条边。借助 Cytoscape 软件的CytoHubba 插件，采用MCC 算法识别出排名前25 位的核心靶点。

图1.通过蛋白质相互作用（PPI）网络分析识别占诺美林的核心靶点。

图2.通过蛋白质相互作用（PPI）网络分析识别氯氮平的核心靶点。

2.2 GO和KEGG 通路分析及 “药物 - 通路 - 靶点 - 疾病” 网络构建

对每种药物与精神分裂症相关的排名前 25 位核心靶点进行了 GO 富集分析。每组核心基因在生物学过程（BP）、细胞组分（CC）和分子功能（MF）类别中排名前 10 的条目如图 所示。对于占诺美林，共识别出 140 个 BP、26 个 CC 和 42 个 MF。高度富集的 BP 条目包括 “基因表达调控”“RNA 聚合酶 II 介导的转录正调控”“神经元凋亡过程” 和 “外源性物质刺激反应”；高度富集的 CC 条目包括 “细胞外区域”“细胞核”“染色质”“胞质溶胶” 和 “谷氨酸能突触”；高度富集的 MF 条目包括 “核受体活性”“相同蛋白质结合”“酶结合” 和 “雌激素反应元件结合”。对于氯氮平，共识别出 203 个 BP、20 个 CC 和 36 个 MF。高度富集的 BP 条目包括 “基因表达调控”“RNA 聚合酶 II 介导的转录正调控”“STAT 蛋白酪氨酸磷酸化的正调控” 和 “凋亡过程调控”；高度富集的 CC 条目包括 “细胞外区域”“内质网腔” 和 “内体腔”；高度富集的 MF 条目包括 “生长因子活性”“相同蛋白质结合” 和 “细胞因子活性”。尽管 BP 条目具有相似性（均与基因转录和凋亡相关），但独特的核心靶点富集条目表明，占诺美林对核信号传导和酶活性存在差异性影响，而氯氮平则对蛋白质加工、免疫信号传导和生长因子信号传导存在差异性影响。

占诺美林对精神分裂症作用涉及的排名前10 位富集 KEGG 通路中 “MAPK 信号通路” 最为显著。展示占诺美林对精神分裂症作用的 “药物 - 通路 - 靶点 - 疾病” 网络图包含 49 个节点（1 种药物、10 条通路、37 个靶点和 1 种疾病）及 144 条边。与氯氮平和精神分裂症相关的排名前 10 位富集 KEGG 通路中 IL-17 信号通路被确定为最显著的通路（P 值最低）。展示氯氮平对精神分裂症作用的 “药物 - 通路 - 靶点 - 疾病” 网络图包含 92 个节点（1 种药物、10 条通路、80 个靶点和 1 种疾病）及 197 条边。占诺美林网络中核心靶点在 MAPK 信号通路中的位置如图5所示，氯氮平网络中IL-17 信号通路靶点的位置如图5所示。

图3.GO和KEGG富集分析。

图4.药物 - 通路 - 靶点 - 疾病” 网络。

图5.核心靶点在关键信号通路中的分布

2.3核心靶点识别与分子对接模拟

基于蛋白质相互作用（PPI）网络和 KEGG 通路的统计分析，确定了每种药物排名前 7 位的核心靶点。与精神分裂症相关的占诺美林核心靶点包括 AKT1、FOS、NFKB1、IGF1、KDR 和 CDC42，而与精神分裂症相关的氯氮平核心靶点包括 TNF、IL6、FOS、CASP3、IFNG、CXCL8 和 NFKB1。由此可见，占诺美林与氯氮平至少共享 3 个核心靶点（FOS、NFKB1 和 CASP3）（图 7A）。这些潜在核心靶点的详细信息如表 3 所示。占诺美林的对接评分范围为 - 5.2 至 - 6.8 kcal/mol，氯氮平的对接评分范围为 - 6.2 至 - 9.4 kcal/mol，这表明这些靶点可能是其结合伙伴（表 4）。氯氮平与共享靶点的结合亲和力总体强于占诺美林（FOS：-6.2 kcal/mol vs. -5.2 kcal/mol；CASP3：-8.6 kcal/mol vs. -6.3 kcal/mol；NFKB1：-8.6 kcal/mol vs. -6.3 kcal/mol）。这些共同核心靶点的模拟结合相互作用如图所示。

图6.占诺美林和氯氮平与共同核心靶点的对接模拟结果。

3.研究小结

综上所述，本研究运用网络药理学与分子对接技术，系统对比了 KarXT（占诺美林 + 盐酸曲司氯铵）与氯氮平治疗精神分裂症的分子机制。通过多数据库挖掘和分析，识别出两者的共享核心靶点（FOS、CASP3、NFKB1）及独特靶点，明确了 KarXT 主要通过 MAPK 信号通路、氯氮平主要通过 IL-17 信号通路发挥作用，并验证了药物与核心靶点的结合稳定性。这项研究不仅为两种药物的临床差异反应提供了分子层面的解释，也为精神分裂症治疗中更精准的药物选择提供了理论依据。