最近看到一篇关于有机晶体多晶型开放问题的评论，觉得很好，分享给大家。黑色字体是中文翻译，蓝色字体是笔者的观点，仅供参考。翻译水平有限，如果感兴趣，可以查阅原文。
Cruz-Cabeza, A. J., Feeder, N., & Davey, R. J. (2020). Open questions in organic crystal polymorphism. Communications Chemistry, 3(1), 1-4.
链接：https://pan.baidu.com/s/1jw7yNxT9ARssPeICG7YE4A
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Q1：为什么有些化合物有多晶型，而另外一些却没有？
某些情况下，结构相似化合物的多晶型行为完全不同。例如，9,10-蒽醌（9,10-anthraquinone）只有一种晶型，吩嗪（Phenazine）有两种晶型，蒽（Anthracene）有三种晶型，但是具有相似结构的吖啶（Acridine）被报道至少有9种晶型（8个无水晶型和1个水合物）。不同数据库统计结果显示有37–66%化合物有多晶型现象。绝大多数的多晶型化合物有2个（89%），少数有3个（9%），极少数有4个或者更多的晶型（2%）。目前还没有办法知道，基于化合物结构，一个化合物是否有多晶型或者是否所有的晶型已经被实验发现。
结构决定性质，化合物的化学结构有些时候对晶体结构影响不大（之前的文章有介绍），但多数情况有较大的影响。根据笔者的经验，绝大多数药物分子都有多晶型现象，且远比上文中提到的要多，每个化合物平均有4-5个晶型（包括溶剂化合物和水合物，样本量不大，仅供参考）。基于化合物结构，很难预测化合物的多晶型情况，主要还是要通过实验去确定。
Q2：从化合物结构可以预测多晶型吗？
在过去20年以及更长时间里，科学家们在晶体结构预测（crystal structure prediction，CSP）方面取得了巨大的进展。CSP是一种可以预测给定化合物所有可能晶体结构的计算技术。化合物的多晶型情形（数百种晶体结构）和晶格能可以通过计算得到。如果使用非常精确的能量计算模型，有些时候可以预测低温下最稳定晶型。但是，预测哪种晶型会在实验中出现，还是非常困难的。通过计算得到的晶体结构不一定意味着会在实验中得到，所以预测和实际应用之间还不能很好结合。热力学稳定性可以通过化合物结构信息进行计算，但成核速率常数和晶体生长却不能。不过，现在这方面也有一些进展。越来越多的证据表明，成核和生长速率有一定的关联。通常生长速率快，成核一般也比越快。如果是这样的话，问题就可以简化为计算晶体生长速率，而这个文献中的方法是很多的。比较简单的是附着能方法（attachment energy methodology），这是由Snyder和Doherty提出来的机械模型，近期的工作指出表面粗糙度（surface rugosity）可以用于生长速率的比较测定。
晶体结构预测经过多年发展，已经有很大的进步。从1999年开始，CCDC已经连续举办了6届晶体结构盲测（blind tests），具体信息见https://www.ccdc.cam.ac.uk/Community/initiatives/cspblindtests/past-csp-blind-tests/。学术界对于大多数的化合物，已经能够比较好的去预测其晶体结构。目前国内也有专门的公司提供对应的服务。笔者认为晶体结构预测比较有意义的地方在于热力学最稳定性晶型的确定。新药一般会选择热力学最稳定的晶型进行后续开发，以避免出现亚稳晶型转晶的情况。如果实验得到的热力学最稳定晶型和预测的最稳定晶型一致，则有比较大的信心往后开发。但如果不一致，则需要花费更多的时间和精力去研究，以确保后续不会出现更稳定晶型。目前晶型预测费用还比较高，所以今后在提高预测精度的同时，还应提高计算的效率，降低成本。只有这样才能让晶体结构预测广泛应用到工业中。
Q3：为什么有些晶型很难结晶？
成核，晶体的起始阶段，可能是晶型研究中最没有被很好解释的步骤。动力学和热力学同时会影响不同晶型的成核与生长。例如，茶碱（theophylline）晶型IV，尽管是热力学最稳定的晶型，但是很难结晶，而且生长速度比通常出现的晶型II要慢很多。Ostwald’s rule of stages的中心思想就是亚稳晶型往往会先出现，这给研究溶液结晶动力学提供了有用的实验指导。但是，最近发现这个规则可能只是一个特例，目前细节还不能计算。如果我们能够建立晶型和得到它们条件之间的关联，就可以更深入理解多晶型晶体成核动力学与生长。除了详细的动力学研究，丰富和详尽的得到新晶型的结晶条件会比较有用。问题是，非常微量杂质的存在有时会有很大的影响。因此，无论是不同实验室，还是同一实验室的不可重复或者消失的晶型都应该报告。另外一个多晶型结晶需要考虑的方面是构象问题，含有能量较高构象异构体的晶型比较难重复。还有一些晶型很难从溶液中结晶，但是可以从溶剂化物中间体脱溶剂或者通过机械化学得到。
总的来说，热力学最稳定的晶型是比较容易结晶的，当然不排除一些特殊的案例。正因为如此，在进行晶型稳定性关系判断时，通常会采用竞争打浆的方式。混悬液中同时存在待比较的所有晶型可以防止稳定晶型结晶困难的问题。Ostwald’s rule of stages是我们在多晶型筛选以及结晶工艺中需要注意的。比如反溶剂沉淀实验室，析出晶体后即可以过滤，否则得到的亚稳晶型可能在继续打浆的过程中转化为稳定晶型，从而错过该亚稳晶型。杂质可能会影响某些晶型，甚至是热力学更稳定晶型的成核。所以，如果有可能，可以用不同批次样品的原料进行多晶型筛选。这样可以降低遗漏晶型的可能性。确实有一些晶型只能从机械研磨，熔融冷却，或者溶剂化物脱溶剂得到。这些晶型也是需要研究的，有时候可能是更好的晶型选择。另外，这些方式也可以作为单晶培养特定晶型的方法，尤其是熔融冷却。
Q4：在不同条件下晶型的稳定性会改变吗？
绝大多数的CSP是在特定的体系下进行的，通常是0 K，且没有外界压力。这是因为多晶型的稳定性是会根据条件的改变而改变的。比如温度，压力，甚至颗粒大小。因此，在多个条件下对产生，理解和预测相图值得仔细进一步的考虑。近些年，开发了很多种方法用于计算晶体自由能（crystal free energies），但是计算量非常大。相似的，通过实验对晶型的稳定性进行研究，可以导致稳定性的改变，也可能出现新的晶型。最后，晶型的稳定性和晶体尺寸也有关系，但这很少被研究，这在机械化学以及纳米尺度限制空间结晶比较重要。
晶型的稳定性是一个初学者或者非本专业人员比较容易搞错的概念。说某一个晶型是稳定晶型，是应该加上限制条件的，通常是温度和压力。也就是说，在一定的温度和压力下（一般是不考虑压力的影响），只有一种热力学最稳定晶型（排除临界点）。比如，晶型A是室温下最稳定晶型，但高温下可能就是亚稳晶型。再比如，室温下最稳定的无水晶型在高湿下可能没有水合物稳定。一般选择室温下最稳定的晶型进行开发。粒度对稳定性的影响是比较罕见的情况，主要原因是样品到纳米尺度某些性质，尤其是表面积的改变。一般情况下，无需考虑粒度对稳定性的影响。
Q5：多晶型的结晶可以从模板诱导吗？
很多晶型只能在存在其他化合物或者固体高分子材料的溶液中得到，或者胶体中结晶。在类似物同构（isostructural）（或者混合）晶种上生长被证明是得到预测晶型的方法之一，比如卡马西平（carbamazepine）晶型V和ROY。
模板诱导结晶目前学术研究比较多，工业应用还很少。通常是晶型筛选时可能会采用类似的高分子诱导结晶，看是否能得到新的晶型。但因为其他物质的介入，后续除去也不是很容易，所以并不适合放大和生产。
Q6：我们可以检测并确定所有晶型吗？
尽管在过去的50年，分析仪器有很大进步。化合物，尤其是分子量比较大的柔性分子，还是很难培养得到适合单晶X-射线衍射的单晶样品。这种情况下，需要通过X-射线粉末衍射，或者结合其他方法对晶体结构进行解析。近些年，电子衍射技术有一些进展，可以解析复杂结构，甚至确定绝对构型。电子衍射技术对于晶体的尺寸大小没有很高要求，只要有数百nm就可以测试和解析。但这些技术还需要进一步发展，才能被广泛用于全球的固态实验室。另外，最终产物中如果含有微量的其他晶型，也很难通过现有的手段进行检测。提高分析方法的灵敏度，在实验室尺度是需要的，但目前还很困难。最后，有些多晶型可能结构非常相似，以至于被忽视，因为在XRPD上只有很小的区别。专业的应用分析技术在未来会非常重要。
晶体结构解析通常的方法是培养单晶，再通过单晶X-射线衍射进行结构解析。但不是所有的化合物都能轻松的培养出适合单晶测试的单晶样品，尤其是分子量较大的柔性分子。以往可以通过粉末X-射线衍射进行结构精修。随着技术的发展，以前应用在大分子的电子衍射技术也被引入到小分子化合物。MicroED (Micro Electron Diffraction)微晶电子衍射是一种基于冷冻透射电镜电子衍射数据进行晶体解析的技术。MicroED只需要少量百纳米级别的晶粒，就可以获取高分辨的电子衍射图，大幅降低了对晶体样品的形状、纯度和尺寸的要求。目前国内也有专门的公司可以提供MicroED晶体结构解析的服务。MicroED用于小分子化合物还处于起步阶段，还需要进一步完善和技术提升。混合物中微量晶型的检测也是一个热点问题，目前的方法有XRPD，固态核磁，拉曼等。但这些方法的普适性和灵敏度还有待进一步提高。
Q7：晶体动力学，缺陷，和无序会影响多晶型性质吗？
理想晶体的概念只存在于理论。真实的晶体通常充满了缺陷，很多也有结构无序（structural disorder）。跳出我们对晶体的平均静态视图（低温下，通过XRD确定原子的平均位置），实际上分子是可以振动，摆动，有些官能团甚至可以旋转的（比如甲基的旋转）。我们对于晶体和多晶型的观察过于静态以至于不能很好的理解以及模拟无序和熵对自由能的贡献。我们需要对晶体动力学有更好的理解。这需要对高温下结构和动力学有更多的数据和晶体的动力学模拟。无序也可以以多种形体现，可以是晶胞中分子部分基团静态的或者动态的位置无序，也可以是更宏观的现象，比如镶嵌度（mosaicity），孪生（twinning）或者堆积层错（stacking faults），以及晶体表面无序等。这些无序都会对“真实”晶体才有的物理性质有精确的影响，但是很难用实验手段去表征，即使专业的人员也很难计算模拟。
以往的文章中有介绍，没有绝对的无定形，也没有绝对的（完美的）晶体，所有的物质都是介于两者之间。现实中再“完美”的晶体（例如单晶）也会有一定程度的缺陷。晶体中的分子也并非“静止”的，而是运动的。最直接的证据就是固-固相转变，如果分子不能运动，则不会发生重排（转晶）。晶体动力学，缺陷，和无序会影响多晶型性质，但不一定能够被检测出来，而且也很难模拟计算。
Q8：我们可以预测结构性能关系吗？
我们需要建立晶型中结构和性能之间的关系，从而可以计算预测。对于此，首先要准确测试、报告和审核晶型的性质。比如，Pudippeddi和Serajuddin分析了很多组晶型的溶解性，发现不同晶型溶解度的比值一般不超过2。近些年，随着纳米压痕（nanoindentation）的发展，有很多新颖的工作尝试关联晶体结构和力学性质。更多的这些工作对于这个领域有很大益处，因为晶型的开发取决于它们的物理性质。
晶型的结构性能是可以预测的，但目前的研究还比较有限。对于晶型性质的统计还是很有意义的。比如上文指出的不同晶型的溶解度关系，一般不会有2倍以上的差异。但如果是不同盐型，溶解度差异很可能是远大于2倍的。所以在进行盐型筛选的评估时，没有必要找到所有盐的稳定晶型，再进行溶解度的评估。因为盐的溶解度差异要远高于同一种盐不同晶型溶解度的差异。目前也有一些方法或者软件可以模拟化合物在溶剂中的溶解度。但很多因素会影响溶解度，而不是所有的因素都可以进行模拟，这为溶解度的模拟带来了很大的挑战。相信通过技术的不断进步，未来理论模拟可以大大降低实验的工作量。
