BTK——青云瑞晶靶点库蛋白

BTK蛋白

编码Bruton酪氨酸蛋白激酶（BTK）基因突变，会导致B细胞分化成熟障碍，无法由前B细胞分化为未成熟B细胞，进而造成外周血成熟B细胞缺失或数量减少，血清中各种免疫球蛋白同种型水平明显降低。由此引发X连锁无丙种球蛋白血症(X-Iinked agammaglobulinemia,XLA)，一种原发性免疫缺陷病。该病症在1952年由Bruton医生首次发现，为了纪念Bruton医生，这个发生突变的激酶就被命名为Bruton’s tyrosine kinase，缩写为BTK。

BTK蛋白(UniprotIDQ06187)主要包含4个部分，分别是PH和Tec结构域，SH3结构域，SH2结构域和Kinase结构域。其中PH结构域包含转录因子BAP-135/TFII-I以及活性下调因子PIN1、IBTK的结合位点，同时也负责介导BTK与第2信使磷脂酰肌醇三磷酸（(PIP3)的作用。Tec结构域与PH结构域相邻，包括BTK基序（Zn辅因子结合位点）、PKC-β结合位点以及富脯氨酸基序的保守区。Kinase结构域包含活化环、ATP结合位点、催化器以及变构抑制片段。BTK的活化（磷酸化）最初发生在Kinase结构域中的活化环中（Kinase结构域也是小分子抑制剂结合的靶点区域），进一步的活化发生在包含主要自磷酸化位点的SH2及SH3结构域中。这些SH结构域也包含BTK进行核质穿梭所需要的核定位信号（NLS）及核输出序列（NES）。

BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，一方面，在恶性B细胞中，BCR通路十分活跃，B细胞处于异常增殖的状态，导致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血病（CLL）等恶性肿瘤的发生与发展。有研究表明，慢性淋巴白血病 (CLL)中往往有BTK的过表达，且伴随其磷酸化水平的升高。对CLL小鼠模型的研究也发现，BTK基因缺陷型小鼠不会发生CLL，而BTK过表达的小鼠的CLL发生率和死亡率均显著升高。BTK在B细胞恶性肿瘤的生长、迁移等过程中发挥着重要的作用，因此是B细胞恶性肿瘤靶向治疗的优良靶点。另一方面，BTK在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用，中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达BTK。

BTK抑制剂是一种很有前途的B细胞恶性肿瘤治疗药物，全球范围内多年以来的研发热度一直不减。目前全球共有5款BTK抑制剂上市，我国共有3款，分别是强生的伊布替尼(ibrutinib，2017年上市)、百济的泽布替尼（Zanubrutinib，2020.06上市）和诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib，2020.12上市）。三家的适应症布局全面，后续阿斯利康的阿卡替尼正在进行三期临床，预计2024年前后上市。虽然目前BTK抑制剂上市的药物还不多，但已有部分药物进入临床三期，处于二期和一期的也非常多，可以预见未来会面临较大的市场竞争。另外，除了传统的BTK抑制剂外，PROTAC靶向降解BTK技术正异军突起，有望克服临床带来的耐药问题，为肿瘤患者带来更多的临床获益。

因此解析BTK不同活性状态的结构对于开发相关靶点药物具有重要意义。

青云瑞晶自研快讯

BTK蛋白实验结果展示

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