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D-肽预测挑战、抗癌与代谢靶点…… | 结构生物学干货精选 ④

D-肽预测挑战、抗癌与代谢靶点……  | 结构生物学干货精选 ④ 青云瑞晶
2025-05-20
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青云瑞晶 · 结构解析专家

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PRMT5 蛋白精氨酸甲基转移酶5 | 靶点综述

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PRMT5是近年来备受关注的抗癌靶点,在胶质母细胞瘤、白血病等十余种癌症中过表达且与不良预后相关。其通过对称二甲基化调控DNA修复、转录等关键通路,成为抗癌研发热点。青云瑞晶成功解析PRMT5:MEP50复合物结构(PDB:4X61),依托成熟技术平台将项目周期缩短至1-2个月。目前全球30余款PRMT5抑制剂进入临床,新一代选择性药物及合成致死策略突破毒性瓶颈,为肿瘤精准治疗提供新方向。


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PPARs 过氧化物酶体增殖物激活型受体 | 靶点综述

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PPARs是调控脂质代谢、糖稳态的关键核转录因子,分为α、β/δ、γ三种亚型,与糖尿病、动脉硬化及癌症等疾病相关。青云瑞晶已完成PPARα与PPARγ蛋白靶点的蛋白表达和结构解析,成功解析了复合物结构,并将项目的交付时间缩短至1-2个月。现有PPARs激动剂如非诺贝特(α型)、罗格列酮(γ型)已用于血脂异常和II型糖尿病治疗,但副作用仍是研发瓶颈。未来方向聚焦开发特异性激动剂及探索拮抗剂潜力,为代谢性疾病和肿瘤治疗提供新策略。


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AI药物设计的局限:51%错误率!AlphaFold 3难以预测D-肽的蛋白质折叠

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杜克大学研究发现,AlphaFold 3在D-肽结构预测中存在51%手性错误率,且置信度评分无法区分正误。D-肽由D型氨基酸构成,抗降解性强,但立体构型偏差将导致结合失效。尽管AF3对L-蛋白手性错误率仅4.4%,但其训练数据缺乏D-肽结构(PDB仅10例),算法默认L-构型修正,导致D-肽预测严重失真。研究警示AI工具在复杂手性问题上的局限,需结合实验数据与算法优化,以提升其在药物设计中的实用性。



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