PKMYT1——青云瑞晶靶点蛋白结构解析方案库

PKMYT1又名MYT1，是WEE家族激酶成员，在细胞周期转换期间抑制CDK1磷酸化，对肿瘤细胞增殖、迁移和异种移植肿瘤形成具有重要影响。

PKMYT1在非恶性真核体细胞中负向调控细胞的有丝分裂，它在调控细胞周期及维持DNA的正常复制中发挥重要作用。PKMYT1可通过特异性的促进与调节细胞周期相关的细胞周期依赖性激酶蛋白复合物中的CDK1磷酸化，使CDK1-cyclinB复合物滞留在细胞质中，减少其入核，从而干扰细胞周期的分布。己有多项研宄显示，PKMYT1 在卵巢癌、乳腺癌、肾癌以及前列腺癌、膀胱癌等恶性肿瘤中高表达，在上述恶性肿瘤的进展中发挥促癌基因的作用。

不同的癌症中，PKMYT1 通过调控不同信号通路而发挥其促进癌症进展的作用。肝细胞性肝癌和结直肠癌中，PKMYT1 通过激活 β-catenin/TGF 信号通路，从而促进上皮-间质转化，增强肝癌及结直肠癌的侵袭转移能力。非小细胞肺癌中，PKMYT1 通过下调 NOTCH1、p21 和 HES1 蛋白表达，调节 Notch 通路，促进非小细胞肺癌的进展。而在食管鳞状细胞癌中，PKMYT1 通过激活 AKT/mTOR 信号通路促进食管鳞状细胞癌增殖、迁移。PKMYT1通过激活beta-catenin/TCF信号通路促进肝癌细胞的增殖和迁移。

PKMYT1激酶的整体结构与其他已知的激酶结构类似，主要由两个由铰链区域连接的端叶组成，催化结构域位于两个端叶之间，具有很高的守恒性。N-末端叶由五个标准 β-片和一个称为 αC- 螺旋的 α-螺旋围绕 ATP 结合裂隙形成。N 端结构域还包含一个富含甘氨酸的柔性环，称为 P 环或 G 环，它根据催化状态和结合配体采用不同的构象。P 环形成 ATP 结合口袋的顶表面。C 端结构域主要由 α-螺旋组成，包含激活环。在 C-末端结构域内，催化裂隙分为前裂隙(涉及 ATP 结合口袋)和后裂隙(包括激酶调节的重要残基)。后裂隙包含催化必需的天门冬酸的催化片段和可以经历构象变化的活化环。

图1 MYT1+MK-1775共晶的三维结构^[1]

PKMYT1 在大多数肿瘤组织和细胞中高表达，其在组织中的过度表达与肿瘤的发生、发展、转移及预后有着密切相关性，因此PKMYT1 基因有望成为新的肿瘤治疗靶点。另外，PKMYT1与CCNE1扩增的合成致死关系，也使其成为治疗某些类型DNA损伤反应性癌症的一个令人信服的治疗靶点。目前，大部分PKMYT1抑制剂的研究还处于临床前阶段，RP-6306是唯一进入临床的PKMYT1抑制剂，对CCNE1扩增、FBXW7缺失或其他特异性突变具有合成致死性。

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