干扰素(IFN)发现于1957年，被迅速认识到可快速诱导重要的抗病毒程序。JAK-STAT通路的发现来自一个非常简单但深刻的问题：细胞如何对IFN作出反应？
随着可逆性蛋白磷酸化的发现，加上致癌丝氨酸/苏氨酸和TYKs的发现，引发了发现新TYKs的竞赛。JAK的名称来自于两面罗马神Janus，因为该激酶家族具有特征性的两面结构，具有氨基末端激酶结构域，前面是调节假激酶结构域。
Stark、Kerr等使用一组缺乏I型和II型IFN信号传导所需每种蛋白的细胞系，以及遗传互补的能力，快速定义了JAK-STAT信号传导的基础。我们现在知道，包括许多白细胞介素、集落刺激因子(CSFs)、激素样细胞因子和生长因子在内的近60种细胞因子使用JAK-STAT通路作为其启动转录的主要、必要模式。
目前发现JAK家族只有4个成员，包括JAK1, JAK2以及TYK2，最后一个成员是JAK3，与其他家族成员不同，JAK3具有更高的选择性表达。
图1.JAK-STAT信号传递模式图
在发现STAT1和STAT2后，STAT家族的其他成员在库或功能筛选中被迅速发现。STAT3在IL-6作用下被鉴定为DNA结合“急性期反应因子”，表现类似于IFN激活的STAT1，并被发现与STAT1同源二聚体和异源二聚体。随后，STAT4、STAT5A和STAT5B、以及STAT6均逐渐被发现。
所有STAT具有相似的N-末端、卷曲螺旋、DNA结合、连接体、SH2和反式激活结构域(AD)。一般而言，活化的JAK磷酸化一个STAT单体的保守酪氨酸残基，然后与另一个单体的SH2结构域结合，驱动构象变化，使STAT转位到细胞核中启动靶基因的转录。
STAT可形成多种异源或同源二聚体。STAT1、STAT3和STAT5a以平行或反平行构象形成同源二聚体。两个P-STAT的DNA结合结构域(DBD)以平行构象的C形夹钳与DNA结合。然而，在反平行同源二聚体中，DBD通过其卷曲螺旋结构域(CCDs)相互作用，阻止进入DNA。酪氨酸磷酸化调节这两种构象之间的平衡。
研究显示，许多与癌症相关的JAK和STAT出现过度表达和过度活化。早期发现了与白血病相关的Tel-JAK2融合蛋白，此外在SH2结构域中产生具有两个半胱氨酸替换的组成型活性STAT3，引起自发性二聚化、与DNA结合和转录激活，导致细胞转化。
事实上，所有JAK和STAT的突变都很常见，但主要见于造血系统/淋巴系统恶性肿瘤。例如，STAT1是白血病发生的肿瘤启动子。在B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)中，经常发现STAT5和细胞外信号相关激酶(ERK)激活突变。
尽管JAK和STAT突变发生在非造血系统肿瘤中，包括影响乳腺、肺和大肠的肿瘤，但相对不常见。STAT，尤其是STAT3和STAT5，可以直接调节促进增殖的基因（细胞周期基因如MYC）和对抗细胞死亡的基因（BCL2、BCLXL、MCL1和BIRC5）。此外，STAT3和STAT5可以通过经典和非经典机制促进干细胞样特征、转移潜能和改变代谢。
目前为止，共有10多种JAK相关药物被批准用于治疗由先天和适应性免疫机制驱动的各种疾病，如下表：
托法替尼是第一个使用同种异体移植排斥模型体内使用的JAK药物。然而，JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼是第一个基于JAK2 GOF突变的发现获得批准用于治疗MPN的JAK药物。Fedratinib和pacritinib也获批用于治疗MPN。芦可替尼也获批用于急性和慢性移植物抗宿主病，局部芦可替尼获批用于特应性皮炎和白癜风。托法替尼是首个获批用于免疫介导疾病（包括多种形式的关节炎和IBD）的JAK药物。Baricitinib已获批用于治疗RA、斑秃和COVID-19。其他几种JAK药物目前已被批准用于其他形式的免疫介导性关节炎、过敏性疾病和IBD。奥拉替尼已获批用于治疗犬过敏性皮炎。目前，针对系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、结节病、银屑病、化脓性汗腺炎、哮喘和恶性肿瘤的大量临床试验正在进行中。
迄今为止观察到的大多数不良事件可以通过特定细胞因子与感染、贫血和癌症的已知作用机制来解释，安全性特征在很大程度上与生物制剂相当。其他不良相互作用包括血栓栓塞事件风险增加、脂质改变和心血管并发症。
开发选择性JAK抑制剂的动机是干扰较少细胞因子的功能，增加特异性，理想情况下不良反应较少。这些药物包括JAK1抑制剂（upadacitinib、filgotinib和abrocitinib）、TYK2抑制剂（罗帕替尼/PF-06826647和NDI-031407），Deucravacitinib（一种靶向PK结构域的变构JAK2抑制剂）。Deucravacitinib已获批用于治疗斑块状银屑病。
各种策略已被用于开发STAT抑制剂，包括干扰SH2介导的二聚化、DNA结合或反式激活和诱导STAT降解。多种抑制剂正在进行临床试验，但目前尚无药物获批。
JAK-STAT通路的发现源于对细胞如何对干扰素(IFN)作出应答的研究，揭示了从黏菌到哺乳动物保守的细胞信号传导。这些发现揭示了包括细胞因子、白细胞介素和相关因子在内的多种细胞外多肽介导的快速基因表达的潜在机制。这些知识为人类疾病提供了许多见解，从免疫缺陷到癌症，并迅速转化为自身免疫、过敏和传染病的新药，包括COVID-19。尽管取得了这些进展，但仍存在重大挑战和机遇。
参考文献：
Philips RL, Wang Y, Cheon H, Kanno Y, Gadina M, Sartorelli V, Horvath CM, Darnell JE Jr, Stark GR, O'Shea JJ. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023. PMID: 36240739.
