熔融法培养单晶- 大数跨境

青云瑞晶

2022-09-30

导读：单晶在药物固态研究的重要性不言而喻。传统单晶的培养方法有蒸发结晶，冷却结晶，溶液扩散等等，基本都是溶液法。溶

单晶在药物固态研究的重要性不言而喻。传统单晶的培养方法有蒸发结晶，冷却结晶，溶液扩散等等，基本都是溶液法。溶液法通常需要尝试很多种溶剂，得到单晶样品所耗费的时间也比较长，通常需要数天。近几年，中山大学Ming Lu教授等提出一种新的单晶培养方法，熔融结晶。熔融结晶本身是一种非常传统的结晶方法，在某些领域应用非常广泛，但在药物领域并不常用。药物晶体的制备也通常都是溶液法，比如反应结晶，冷却结晶，溶剂-反溶剂结晶等。熔融法制备单晶相比溶液法有一些优势，比如熔融法只需要数十分钟，毫克级别数量的样品就行了。通常条件下熔融结晶得到的样品并不是单晶，而是大量的多晶。多晶的形成是由于二次成核，而在熔点附近就不会发生。熔融结晶培养单晶的示意图如下，将一定量样品加热熔化，只留下一颗晶种，然后将温度维持在0.97-0.99Tm，数十分钟后就可以得到单晶。

灰黄霉素（griseofulvin，GSF）是一种经典的抗真菌药物。GSF的热力学最稳定的晶型Form I早在1977年就被报道。35年后，通过熔融结晶得到了两种亚稳晶型，Form II和Form III。2018年通过熔融结晶得到Form II的单晶，并成功解析得到其晶体结构。2020年，Xiao Ou等人报道了灰黄霉素Form III的单晶结构。Form III的单晶也是通过熔融法制备得到的。首先，制备得到GSF Form III的多晶样品。将少量Form III样品在478 K加热熔融，只留一颗晶种在熔融的液滴中。随后降温至473 K (0.99 Tm)，晶种在该温度下不断生长。只用了25 min就得到了合适X-射线单晶衍射的单晶样品，如下图右图所示。而常规熔融冷却得到的多晶如下图左图所示。除了Form III，Form I和Form II的单晶也通过同样的方法得到，说明该方法的相对普适性。

除了灰黄霉素，作者还通过熔融法制备了其他20种药物的单晶。通过对这20种药物的熔融结晶的总结，得到熔融结晶温度和晶体生长时间的关系，如下图所示。90%的情况下，单晶在0.97-0.99 Tm的条件下得到，而且在30 min内就得到了符合单晶X-射线衍射测试尺寸的单晶样品。这说明熔融结晶培养单晶要比溶液法所需的时间要短得多。

药物晶体通常是通过溶液结晶得到的，但由于引入溶剂，有些晶型很难通过溶液结晶得到，尤其是亚稳晶型，因为这些亚稳晶型会在溶剂中快速发生转晶。而熔融结晶则可以避免出现这样的情况，尤其是在晶种的诱导下，晶体不断生长，固态不太容易发生重结晶。在药物多晶型研究时，尤其是单晶培养时可以考虑引入熔融结晶，以解决得不到目标晶型，或者晶体尺寸太小不能满足单晶测试的情形。当然，需要注意的是，熔融结晶对化合物的热稳定性有一定的要求。如果样品熔融伴随着分解，或者根本没有熔点，此时就很难通过熔融法去制备得到单晶样品。

参考文献：Ou, Xiao, et al. "A general method for cultivating single crystals from melt microdroplets." Chemical Communications 56.69 (2020): 9950-9953.

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