FXR——青云瑞晶靶点库蛋白

青云瑞晶自研快讯

FXR蛋白

法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR），属于核受体超家族的一员，作为BA稳态、脂质稳态、葡萄糖稳态和氨基酸代谢的肠肝调节剂发挥着重要作用，FXR配体的研究有望用于治疗糖尿病、肥胖症、肝脏疾病等与代谢异常相关的各种疾病。

FXR于1995年由Forman等发现，因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名，后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体，因此FXR又称胆汁酸受体。FXR在哺乳动物中有两个成员：FXRα和FXRβ。FXRβ在人类和灵长类动物中是一种假基因，但在其他物种中编码一种功能性受体。FXRα基因编码四种亚型：FXRα1-α4，这四种亚型以组织依赖的方式表达。

FXR都具有一个经典的核受体结构：一个与配体无关的转录激活域(AF1)，核心DNA结合域（DBD），铰链区，C末端配体结合域(LBD)和配体依赖激活功能域(AF2)。AF1结构域是一个高度无序的结构域，可与调控蛋白协同作用。选择性剪切导致了多种AF1域异构体的产生。与FXRα1和FXRα2相比，FXRα3和FXRα4有一个扩展的N端。FXR-DBD与DNA建立碱基特异性的相互作用，使特异性DNA序列的识别成为可能。DBD区域高度保守，包含两个α螺旋(H1和H2)和两个四半胱氨酸/锌核模块。铰链区是一类短而灵活的linker，具有较少的序列和保守尺寸。FXRα1和FXRα3在这个区域各有一个插入的4个氨基酸(MYTG)；FXR-LBD与它的配体如奥贝胆酸结合并与辅调节蛋白相互作用。这个结构域由12个α螺旋组成，折叠成三个平行的层，形成一个α螺旋三明治，并在受体的底部包含一个疏水的配体结合口袋(LBP)，以容纳它的配体。与其他核受体相似，FXR的H12在与不同配体结合时发生动态构象变化，AF2取向的改变促进了与不同调控蛋白的相互作用。

近年研究发现，FXR在维持胆汁酸和胆固醇的动态平衡中发挥重要作用，并调控外周组织胰岛素敏感性、血糖稳态，改善高甘油三酯血症和脂肪肝等。在肝脏中，FXR通过3条途径参与胆汁酸代谢：一是抑制胆汁酸合成限速酶胆汁酸7α-羟化酶(CYP7A1)的表达而减少胆汁酸的合成；二是促进肝细胞顶端面的胆汁酸外排转运体BSEP、MRP2、hMDR3/mMDR2的表达来增加胆汁酸的外排；三是下调胆汁酸摄取转运体NTCP在肝细胞基底侧膜的表达来减少胆汁酸进入肝细胞。此外，FXR参与糖脂代谢的调控，例如它可以通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、增加胰岛素的分泌和敏感性等机制维持血糖稳态，通过调节胆固醇合成、减少肝脏脂质生成等机制调节脂质代谢。

FXR蛋白实验结果展示