p53——青云瑞晶靶点蛋白结构解析方案库

p53肿瘤抑制因子是主要的细胞凋亡信号通路之一。最初，p53被认为是一个促进细胞转化的癌基因，之后的一系列研究揭示了野生型p53实际上是一个肿瘤抑制因子。

p53可以调节多种功能，这些功能共同组成了复杂的p53功能网络。p53 是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子，可调控细胞分裂，阻止 DNA 突变或受损的细胞进行分裂，并通过转录调控向这些细胞传导凋亡信号，从而阻止肿瘤形成。P53可以对细胞应激或 DNA 损伤作出响应，激活多种转录靶标。还可协调多种反应，包括细胞周期阻滞、DNA 修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡等。

p53蛋白是一种核转录因子，可调节多种基因的表达，这些基因具有基因毒性或细胞应激引起的细胞凋亡、生长停滞或衰老。

p53受E3泛素连接酶（包括MDM2）的负调控，E3连接酶可促进p53的泛素化，然后促进p53实现蛋白酶依赖性降解。p53也可以通过与细胞质中Bcl-2家族蛋白相互作用促进细胞凋亡。

p53作为一个强大的肿瘤抑制基因，其主要作用是“纠错”，通过多种方式抑制肿瘤生长。大多数恶性肿瘤中都发现了P53肿瘤抑制蛋白的失活。因此，p53蛋白是开发抗肿瘤药物的一个极具吸引力的靶点。

全长p53蛋白是由393个氨基酸组成的四链四聚体，具有生物活性。这些氨基酸被组织成五个不同的结构域：N端转录激活结构域（TAD）、富含脯氨酸的结构域（PRD）、中间的DNA结合结构域（DBD）、四聚化结构域（TD）和C端调节结构域（CTD）。

TADI（残基 1–42）和 TADII（残基 43–62）对 p53 的调控至关重要，因为它们为转录机制和负调控因子 MDM2 提供了结合位点。DBD（残基 102-292）对 p53 的转录活性至关重要。它包含 p53 共计 5 个保守区域中的 4 个。OD（残基 323–356）促使 p53 形成四聚体，后者形成两个二聚体中的一个二聚体。C 端有一个寡聚域（OD）、三个核定位信号（NLS）、一个 NES 和一个富含赖氨酸的调节域（RD）。三个 NLS 簇与特定受体结合，介导蛋白的核定位，促使 p53 选择性地通过核孔复合体。C 端 NES 是一个高度保守的区域，有证据表明其对 p53 的核输出至关重要。p53 通过核质穿梭调节其转录功能需要 NLS 和 NES 区域。

在未受刺激的细胞中，p53蛋白同时以单体、二聚体和四聚体的混合状态存在，其中二聚体占主导地位。在不同类型的刺激信号（包括DNA损伤、癌基因激活、核糖体应激、端粒损伤、营养缺乏和缺氧等），p53蛋白通过其TD快速组装成功能性四聚体（一个“二聚体的二聚体“结构”）。通过使用 DBD，该四聚体可识别位于靶基因启动子或增强子处的p53结合位点以调节转录。p53的DBD折叠很好，其结构已被解析。然而，p53的TAD和CTD存在很多无序区，导致其并没有一个确定的结构。

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