最新技术 | 绝不小：微唤醒位于去甲肾上腺素信号传导和关键睡眠功能之间的十字路口- 大数跨境

领脑科技

2025-02-26

睡眠是日常生活的基石，在夜间恢复大脑和身体支持内存整合以及深刻增强长期福祉。睡眠还可以增强对疾病的抵抗力和年龄相关的神经退行性变。对负责产生睡眠多导睡眠图特征的神经回路进行了广泛的研究汇集了神经生理学家和神经行为学家，以探索睡眠依赖性记忆巩固。

最近的功能成像研究与多导睡眠图相结合，表明神经元振荡、动脉血管运动和脑脊液动力学可能相互驱动，可能通过废物清除提供长期的神经保护。有影响力的基于电路的睡眠-觉醒行为模型传统上将睡眠视为觉醒的对立面，在睡眠期间主动抑制与觉醒相关的过程。使用多导睡眠图的流行病学和临床研究表明，睡眠的恢复效果不仅取决于总睡眠持续时间，还取决于碎片化的程度。特别有趣的是在哺乳动物睡眠的多导睡眠图中观察到的短暂“微觉醒”事件。MAs 可能在正常的睡眠动力学中发挥作用，而 MAs 的临床观点主要是破坏睡眠的事件。

2025年2月19日，来自哥本哈根大学转化神经医学中心神经胶质疾病和治疗科罗彻斯特大学医学中心转化神经医学中心 Maiken Nedergaard带领的研究团队在《 Neuron 》上发表了题为Anything but small: Microarousals stand at the crossroad between noradrenaline signaling and key sleep functions 的研究论文。

研究团队观点的主要论点是，应该重新考虑 MA 的潜在生物学功能，由于 MA 的转瞬即逝的性质和知之甚少，这些功能被忽视了。一个关键的重点是将 MA 嵌入睡眠的电节律以及与睡眠相关的血管舒缩和淋巴活动中，揭示 MA 作为睡眠生理维度相互作用的助推器。这种观点旨在激发理解睡眠唤醒过程的新方法，认识到其在健康睡眠和紊乱睡眠中表现的多样性。

框架 1：

MA 的临床睡眠导向观点

▲此透视图中显示的框架

MA 会破坏睡眠并对睡眠的健康益处产生不利影响。哺乳动物睡眠的两种主要状态，即非快速眼动和快速眼动睡眠。这些节律构成了美国睡眠医学会睡眠评分指南的基础。每种睡眠状态的恢复和有益作用都与其在大脑中的电节律有关;自主神经活动的变化;以及相关的遗传、蛋白质组学、代谢、突触、神经胶质和神经过程。

从睡眠到清醒的过渡的评分遵循 AASM 在 30 多年前定义的规则。这些规则还定义了睡眠中短暂觉醒的识别。一般来说，觉醒对应于大脑、身体和/或肌肉中觉醒的多导睡眠图特征，这些特征在短暂出现后恢复睡眠。在广泛使用的睡眠术语中，这种频移被称为“脑电图不同步”或“脑电图激活”。据报道，在老年人中，N1 和 N2 增加了 >1.5 倍。在不同的睡眠障碍中，偏离这些平均值具有诊断价值。毫不奇怪，MA 的自动检测方法被开发并不断改进，突出了它们的临床重要性。

▲人类和啮齿动物睡眠中的 MA 类型概述

MA 作为有害睡眠碎片事件的临床证据，不同形式的睡眠碎片化与第二天的嗜睡和认知能力之间的负面关联得到了充分的记录。一些研究专门研究了无明显原因的觉醒导致睡眠碎片化的后果，其中包括许多 MA。通过控制短暂的听觉刺激诱发的觉醒以保留总睡眠时间。一些观察结果表明，应该改进觉醒量化，以便在临床睡眠领域内进行更广泛、更一致的评分。睡眠觉醒的数字测量并不总是与不同睡眠障碍的白天嗜睡相关。虽然规范评分规则作为描述睡眠碎片化的通用语言仍然具有临床价值，但它们仍然促进了过度简化的方案和低估了睡眠短暂觉醒的真实量。

潜在的生理学强调了对睡眠觉醒事件进行更深入分析的必要性。短暂觉醒的心率增加，显示 EEG 频率偏移比 MA 更不完全，这表明 MA 只是一系列分级唤醒过程中最强的。尽管人们长期以来一直意识到这些既定评分规则的局限性。因此，重新评估健康睡眠中的 MAs 以确定它们如何与有益睡眠功能相关的生理过程相关联，存在未满足的需求。

框架 2：

面向神经生物学的 MA 观点

▲小鼠 NREM 睡眠中的 NA 波动及其相关的频谱和自主神经特征

MA 由 NREM 睡眠中的去甲肾上腺素能波动计时，对动物的基础研究确定了大脑回路和紧密协调的过程，使睡眠中的大脑能够切换到清醒状态。总体而言，迄今为止，对 MA 的啮齿动物工作是出于科学上重要但有限的目的进行的，它补充了关于睡眠碎片化不利于睡眠益处的临床观点。基因编码的荧光钙指示剂允许监控钙神经元胞体和轴突中的信号，而最近开发的基于单胺能和神经肽受体的生物传感器报告相应神经递质的释放。一旦被结合的神经递质激活，生物传感器就会发出荧光，通过在体光遗传光纤光度测量系统收集荧光，以亚秒级时间分辨率获得释放部位游离神经递质水平变化的实时读数。研究团队在这里关注单胺神经递质去甲肾上腺素的此类读数，因为它们在机制上与 MA 的时间有关。

小鼠 NREM 睡眠中 NA 的前脑下慢波动，初级丘脑和前额叶皮层小鼠 NREM 睡眠期间游离 NA 的测量显示。值得注意的是，这种 infraslow 时间尺度以前曾报道过动物和人类的各种生理测量。钙的联合光纤光度测量活性和游离 NA 水平表明 LC 群体活性是前脑 NA 波动的主要来源。LC 活性的波动在 REM 睡眠中消失，NA 水平进一步下降。框架 2 将 NREM 睡眠揭示为一系列交替的大脑亚状态，由 NA 的波动神经调节调定义，血清素、食欲素和其他神经调节剂可能发挥其他重要作用。这些发现为 MAs 的机制和起源的表征开辟了研究方向，这将告知所有 MAs 是否相等，或者是否需要区分它们与 NA 和其他神经调节剂的相互作用。

框架 3.合并视点：

处于NA 和关键睡眠函数之间十字路口 MA

▲ 提出的 MAs、NA 波动和关键睡眠益处之间的倒 U 形关系，特别是与睡眠相关的大脑可塑性、大脑清除率和 NREM 睡眠连续性

首先，研究团队认识到，尽管小鼠和人类的睡眠具有许多哺乳动物的睡眠特征，但比较这些不同物种的 MA 需要谨慎。研究团队的目标是满足一个公认的需求，即更好地了解 MAs 的潜在生物学作用注意到对 Infraslow 节律和唤醒性的进化意义的新见解正在出现。研究团队提出了三个假设，将 MA 置于 NA 波动和 NREM 睡眠的生物学功能的交汇处。在最佳范围之外的 MA 的增加和减少都会减少或引发这些好处的崩溃。NA 波动和 MA 频率的最佳模式可能遵循倒 U 形关系，与睡眠的恢复功能有关。

▲啮齿动物 NREM 睡眠中 LC 激增诱导的两种觉醒，可能与人类相似

在倒 U 形曲线的左端，LC 活性显示动态范围减小且可用 NA 减少。这种情况可能对应于阿尔茨海默病中发现的神经退行性疾病，其中睡眠结构和频谱特性也被破坏，包括纺锤体振幅和频率。临床前人类 AD 中 LC 功能的初始下降是疾病进展的标志，表明 LC 相关的睡眠中断可作为诊断指标。据报道，这些药物还可以增强睡眠纺锤波并改善某些形式的记忆，这可能表明 LC 活性会因 NA 水平升高而减弱。因此，这些药物的机制后果及其剂量依赖性需要澄清。

在 MA 的情况下，LC 活动峰值比没有产生 MA 时大，这可以解释到达皮层的更强和/或更全面的 LC 依赖性唤醒效应。因此，根据 LC 激活的强度，可以达到一个阈值，将皮层下转变为涉及皮层的更全面的唤醒。这将有助于指导在多导睡眠图水平使用自主神经、皮质下和皮质读数的组合对觉醒进行分类。显然，监测人类睡眠中 LC 活动的方法，结合全脑成像方法和多导睡眠图监测，对于理解 LC 皮层下和皮层相互作用作为睡眠内部动力学的核心组成部分是必不可少的。