最新技术| 在肠-脑神经通讯中通过迷走神经传递的即时葡萄糖信号传导

葡萄糖是动物的主要能量来源之一。近年来，学术界对通过迷走神经传递的信号对糖摄入的调节越来越感兴趣，迷走神经从肠道传入大脑。通过传入迷走神经对糖摄入量的中枢调节由涉及抑制和刺激机制的复杂通路进行;这种机制的多样性归因于对应于迷走神经细胞类型的投射靶点的差异。最近的研究结果表明，摄入葡萄糖后迷走神经的激活会刺激这两种途径。

胃肠道激素有助于通过迷走神经抑制和促进摄食。各种胃肠道激素在肠道摄取葡萄糖后几分钟内分泌，每种激素都会激活左迷走神经或右迷走神经。额叶皮层是 VTA 多巴胺能神经元的主要投射目标之一。目前尚不清楚额叶皮层细胞中的神经元或星形胶质细胞是否会立即被预测源自神经足细胞的多巴胺能信号激活。

2025年5月16日，来自东京大学研究生院文理研究生院生命科学系 Kazuki Harada在《iScience》上发表了题为Immediate glucose signaling transmitted via the vagus nerve in gut–brain neural communication的研究论文。

上述这些复杂的规定导致健康小鼠在两瓶选择测试中更喜欢蔗糖。由于摄入蔗糖后食用蔗糖的动机降低和愉悦感降低，遭受慢性心理压力的小鼠表现出蔗糖偏好的显着下降。在现有文献的基础上，本研究检查了直接胃内 葡萄糖注射下额叶皮层的即时激活。经颅皮层宽钙进行影像学和生理迷走神经记录;然后通过在体光遗传光纤光度记录和双光子钙对信号进行详细研究成像。此外，本研究评估了可能来自神经足细胞的慢性轻度约束应激小鼠对神经足细胞衍生信号传导的潜在修饰。

▲迷走神经对 IG 葡萄糖和水注射的反应动力学

为了使用研究团队的实验方法研究左侧迷走神经对将葡萄糖直接输送到十二指肠的即时反应，在麻醉下将 10% 葡萄糖溶液注入小鼠近端十二指肠，加入 0.8-1.0% 异氟醚。信号传导的快速传播涉及神经足细胞，这是一种特殊类型的肠道内分泌细胞。神经足细胞在通过 SGLT1 的葡萄糖同化中起着至关重要的作用。迷走神经反应被 SGLT1 抑制剂阻断的事实也表明神经足细胞参与其中。

▲差异皮质 钙对 IG 葡萄糖和水注射的反应

接下来，经颅皮层宽的钙进行成像以评估 IG 葡萄糖注射对皮质活动的影响。该技术G7NG817转基因小鼠采用，其特征是钙的表达传感器蛋白 G-钙MP7，受 GLT-1 启动子控制，在星形胶质细胞和兴奋性神经元中表达。实验结果表明，IG 葡萄糖注射会立即诱导额叶皮层激活，这不是由液体进入肠道或溶液的渗透压引起的。基于这些结果，类似的经颅皮层宽钙在根皮苷存在下进行成像，以确定 SGLT1 对 IG 葡萄糖注射后额叶皮层活化的贡献。

▲SGLT1 和多巴胺能拮抗剂对皮质 钙 的影响IG 葡萄糖注射后激活

在根皮苷存在的情况下，IG葡萄糖注射后未观察到额叶皮层激活。 为了验证 IG 葡萄糖注射后观察到的特征反应是由迷走神经介导的，类似的经颅皮层宽钙在接受迷走神经切断术或假手术的小鼠中进行成像。先前的报道表明，与神经足细胞形成突触的离心迷走神经投射到孤立束的核并立即激活 VTA 多巴胺能神经元。为了研究多巴胺可能参与 IG 葡萄糖注射诱导的额叶皮层激活，类似的经颅皮层宽钙在 D1 多巴胺受体拮抗剂 SCH23390 或 D2 多巴胺受体拮抗剂雷氯必利存在的情况下进行成像。

▲神经元和星形胶质细胞 钙IG 葡萄糖或水注射的动力学

图中使用的 G7NG817 只转基因小鼠显示钙神经元和星形胶质细胞中的信号传导，因此尚不清楚哪种细胞类型与 IG 葡萄糖注射后的额叶皮层激活有关。通过在体光遗传光纤光度法捕获的荧光信号反射钙表达钙的细胞群的种群水平活性-分析的大脑区域内的敏感荧光蛋白。纤维光度法的结果表明，虽然神经元表现出简单的钙反应，星形胶质细胞表现出复杂的反应模式，其中 钙IG 注射后晚期水平降低。因此，双光子钙进行成像以研究这种复杂的反应是否是由于晚期发生的信号触发的同步细胞活动。

经颅钙成像显示，由 D1DR 和 D2DR 介导的多巴胺信号传导在额叶皮层的激活中发挥作用。额叶皮层神经元通过 D1DR 传播与奖励相关的信号。为了描述 D1DR 和 D2DR 对 IG 葡萄糖注射后神经元和星形胶质细胞活化的贡献，使用光纤光度法评估了局部 D1DR 和 D2DR 抑制对 钙MKII-G钙mp7f 和 Mlc-YC 信号的影响。

▲钙神经元和星形胶质细胞在多巴胺受体局部抑制下响应 IG 葡萄糖注射的活性

在神经元中，施用 D1DR 拮抗剂，而不是对照 钙MKII-G钙mp7f 信号，显着降低了 IG 葡萄糖注射后发生的荧光强度增加。在施用对照和 D2DR 拮抗剂后观察到荧光强度持续升高，它们之间的振幅或激活持续时间没有显着差异。研究团队调查多巴胺在蔗糖偏好中的作用的实验是由多种因素决定的，而不仅仅是检查迷走神经介导的反应。然而，研究结果表明，星形胶质细胞 D2 受体介导的反应可能是通过 D2 受体导致急性蔗糖偏好的一个因素。

▲CMRS 对 IG 葡萄糖注射液迷走神经和皮质反应的影响

为了研究葡萄糖摄取后的即时信号是否与慢性约束应激引起的蔗糖偏好降低有关，研究团队检查了小鼠 CMRS 对左侧迷走神经和额叶皮层激活的影响。通过将小鼠每天限制在塑料管中 6.5 小时，持续 10 天，然后在 CMRS 暴露前后进行蔗糖和葡萄糖偏好测试来建立 CMRS 模型。结果表明蔗糖和葡萄糖偏好均显著降低。

随后对 CMRS 小鼠注射 IG 葡萄糖或水后迷走神经活动的测量显示，在健康小鼠中注射葡萄糖后观察到的激活在应激小鼠中不存在。鉴于 CMRS 小鼠表现出迷走神经激活减少，预计它们将表现出额叶皮层激活的相应减少，这通常在健康小鼠中表现出。实验结果表明，响应 IG 葡萄糖注射的额叶皮层的立即激活介导了左侧迷走神经和中枢多巴胺能系统。

蔗糖的消耗受某些肠道-大脑信号传导机制的影响。一种可能的途径可能是迷走神经和中枢神经系统之间的相互作用，由神经足细胞与迷走神经形成突触连接介导，从而立即激活中枢多巴胺能通路。在这项研究中，研究团队证明了肠道葡萄糖给药通过迷走神经和中枢多巴胺信号传导激活额叶皮层。研究团队表明，导致蔗糖偏好降低的心理压力显着降低了迷走神经和额叶皮层的激活水平。这些发现强调了通过迷走神经的综合肠脑网络在调节蔗糖偏好中的作用。

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