最新技术 | 腹侧被盖区GABA神经元整合正负价

腹侧被盖区在学习和强化中起着核心作用，传统上，VTA多巴胺神经元通过编码线索-结果关联，与正价事件的活动增加，以及负价事件的活动减少，支持这些过程。VTA是一个异质区域，且包含大量较少被理解的GABA能神经元群体

VTA GABA神经元因其局部抑制多巴胺神经元的能力，被视为“反奖赏”信号，过去十年越来越多的证据进一步扩展了这一观点，证明VTA GABA神经元在行为灵活性、动机与奖励以及记忆中的作用，关于这些神经元在欲望与厌恶情境中的主动作用证据不一致。VTA GABA神经元的活性主要与多巴胺计算相关，认为它们通过抑制多巴胺神经元在期待和放弃奖励时对奖励预测误差有影响。

2025年11月24日，来自明尼阿波利斯明尼苏达大学神经科学系 Benjamin T. Saunders团队在《 nature communications 》上发表了题为Ventral tegmental area GABA neurons integrate positive and negative valence的研究论文。

为解答这些问题，研究团队选择性地用GCaMP靶向VTA的多巴胺或GABA神经元，并在自由活动、参与多种学习范式的大鼠中记录到群体层面的钙荧光。研究团队发现，虽然多巴胺神经元对食欲刺激有选择性反应，但对厌恶刺激不敏感，而GABA神经元则主动编码食欲和厌恶的线索及结果。综合来看，研究团队的数据表明，VTA GABA神经元参与的学习机制比多巴胺神经元更广泛，这对复杂多价环境中的经济决策至关重要。

▲条件性和无条件的食欲事件同样由VTA多巴胺和GABA神经元编码

通过转基因大鼠和启动子驱动的病毒工具组合，将钙指示剂GCaMP8f的表达靶向到VTA中的多巴胺或GABA神经元研究团队首先在巴甫洛夫奖赏条件条件下训练大鼠，其中条件刺激预测奖励传递，而不同中性刺激则无配对结果。研究团队发现性别或神经元记录组间的行为无差异，所有受试者的最终光纤置放均位于VTA中部，记录位置与神经活动之间无显著相关。

随着学习进展，多巴胺和GABA神经元都出现了强健的CS+诱发活性，动态相似。该活动也持续增加，以奖励两种神经亚型的条件反射消耗。综合来看，这些结果表明，在种群层面，GABA神经元被食欲刺激激活，其模式和时间路径与多巴胺神经元相似。总体而言，多巴胺和GABA神经元在食欲事件编码上的相似性支持它们在强化学习中表现出平行而非仅对立作用的观点。

▲条件性和非条件的厌恶事件由VTA GABA强烈编码但不包括VTA多巴胺神经元

在一些主流框架中，多巴胺神经元会被厌恶刺激抑制，可能通过局部GABA神经元的活动，其他研究结果表明VTA多巴胺神经元可以在巴甫洛夫威胁和惩罚编码中发挥积极作用，目前尚不清楚这些人群在与厌恶性学习的直接互动上有何直接比较。

为探讨这一点，研究团队接着在恐惧条件反射范式下训练大鼠，呈现条件刺激预测中度足震和中性刺激，在3次会话中记录多巴胺或GABA神经元。大鼠学会了通过它们的冻结行为区分这两种线索。这些数据有助于澄清正在进行的研究，表明VTA GABA神经元相对于多巴胺神经元对厌恶条件反射反应强烈，这意味着在联想学习中扮演更广泛的角色。

▲VTA GABA神经元对欲望和厌恶期望的违规进行差异性追踪

多巴胺神经元在期待违规时的活动被归类为奖励预测误差，经典上，当结果优于预期时，多巴胺神经元的活动会增加;当结果比预期差时，它们的活动会减少。研究表明，GABA神经元通过增强信号编码奖励期待，是该多巴胺能预测信号的重要调节因子，它们在期待正刺激与厌恶刺激联想时的信号错误特征则不那么明确。为研究此点，在证明VTA GABA神经元主动编码任一价态的条件和无条件事件后，研究团队测量了它们对预期奖励或电击遗漏的反应。

这些实验表明，在群体层面，VTA GABA神经元动态编码价值期望，并在这些预期被打破时发出信号错误。这些活动模式强调了GABA神经元在学习过程中与多巴胺神经元平行但独特地参与的观点。

▲VTA GABA神经元在奖励寻求过程中整合价性以应对尺度成本

GABA神经元活动随着成本上升和奖励寻求与提示的关联减弱，平均而言也减少了与CS+的匹配。与多巴胺神经元不同，研究团队发现GABA的奖励信号随着代价上升而上升。在对照研究中，研究团队确定这些GABA信号不仅仅是感知显著性的变化，因为不同强度的意外奖励或电击并未 引发不同水平的GABA神经元活动。这表明，研究团队冲突任务中的GABA尺度很可能不是简单的刺激强度读数，而是动机状态的一个指标。

▲VTA GABA神经元活动编码冲突下动机状态的转变

研究团队冲突任务的一个重要特点是，它允许评估在寻求前的动机决策状态，尤其是在必须克服的已知代价后才能获得奖励。这与将负面刺激呈现为不可避免的结果或惩罚的范式不同，后者在提示或寻求奖励的行为后，或主动回避范式，后者可能都反映了较为不同的心理过程。

为更好地理解这种冲突决策状态的神经编码，研究团队分别分析了CS+诱发的钙信号，这些试验中大鼠在提示期间要么表现出寻求奖励的反应。除了这种由提示驱动的动机外，研究团队还观察到自我发起端口进入的增加。研究团队将相同分析应用于冲突条件反射期间的端口出口，比较0毫安无成本会话与每只老鼠达到的最高成本会话。

综合来看，这组研究的结果表明，VTA GABA神经元在寻求奖励时执行的计算方式不同于多巴胺神经元，编码外部或内部产生的动机状态变化，随着持续寻求成本的上升，增强了在威胁下所体验到的奖励的表征。分析表明，在奖励学习情境中，GABA神经元活动与条件活力的关联较少，但当厌恶刺激存在时，GABA神经元中与活力相关的信号可能会激活。

▲VTA的GABA神经元抑制在代价面前破坏了寻求奖励的动机

鉴于在冲突奖励寻求过程中VTA GABA神经元的特异性招募，研究团队预测抑制该群体将降低成本较低的奖励寻求行为。为测试此结果，研究团队在VTA GABA神经元中表达抑制性执行因子盐色红质，用于光遗传作。

先前研究表明，在动作后对VTA GABA神经元进行光遗传抑制可以轻微强化行为，尤其是当抑制持续超过几秒钟时，研究团队上述的光度数据表明，VTA GABA神经元在寻找奖励前的不同时间点活跃，这表明这一信号对于在冲突中激发寻求动机至关重要。结合上述记录数据，这些研究表明VTA GABA神经元活动编码了寻求奖励的动机，并在动机冲突下被功能招募以驱动寻求奖励。

腹侧被盖区传统上与多巴胺神经元的学习和强化有关。交错的VTA GABA神经元被定位为调控多巴胺，但研究团队缺乏关于该群体如何影响行为的详细信息。通过记录VTA多巴胺和GABA神经元中的钙活性，研究团队发现多巴胺神经元仅对食欲事件有反应，而GABA神经元则主动编码食欲和厌恶刺激。研究团队的数据显示，VTA GABA神经元比多巴胺神经元更广泛地反映学习信号，这对于在复杂多价环境中指导经济决策至关重要。

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