最新技术 | 腺苷信号传导驱动氯胺酮和 ECT 的抗抑郁作用

单次麻醉下剂量的氯胺酮可产生快速、强大和持久的抗抑郁作用，通常在数小时内出现并持续数天，这种功效激发了人们努力揭示其治疗作用背后的分子和细胞机制，目标是开发更安全、更有效的治疗方法最初被鉴定为 NMDA 受体拮抗剂，氯胺酮现在被理解会影响神经调节剂网络。

新出现的证据表明，腺苷是一种嘌呤核苷，具有高亲和力 A1和 A2A的受体，是一个有前途但未被充分探索的候选者。腺苷调节神经元兴奋性、突触可塑性和炎症反应，所有这些都与 MDD 有关腺苷代谢失调与抑郁症状有关，以及增强腺苷信号传导的干预措施。

2025年11月5日，来自中国医学科学院和北京大学医学部北京脑科学研究院新基石科学实验室Minmin Luo团队在《 nature 》上发表了题为Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT的研究论文。

在这里，研究团队使用基因编码的腺苷传感器来揭示氯胺酮给药或 ECT 后情绪调节回路中的快速腺苷激增。研究团队进一步证明，急性间歇性缺氧是一种涉及控制氧还原的无创方法，是一种有效的腺苷依赖性抗抑郁策略。这些发现将腺苷信号传导确立为统一氯胺酮和 ECT 作用的核心机制，并为 MDD 开辟了新的治疗途径。

▲氯胺酮在大脑中诱导腺苷激增

研究团队首先研究了氯胺酮对细胞外腺苷动力学的影响。研究团队使用了基于GPCR的腺苷探针GRAB阿多使用多通道在体光遗传光纤光度法实时监测小鼠大脑中的腺苷水平。研究团队首先在体内验证了该传感器的保真度。值得注意的是，氯胺酮在承受慢性约束应激的小鼠中诱导腺苷水平类似增加。这些结果表明，这种神经化学反应在生理和病理状态下都是可靠的。

研究团队研究了腺苷激增是由氯胺酮本身还是由其代谢物引发的全身给药两种主要代谢物，去甲氯胺酮和-HNK10，等效剂量没有在mPFC中触发可检测到的腺苷反应。因为单独的抑制剂不会改变基线腺苷水平，这些结果表明母体氯胺酮分子直接负责触发腺苷释放，其幅度受 CYP3A4 介导的代谢调节。

▲腺苷信号传导驱动氯胺酮的抗抑郁作用

为了确定氯胺酮的抗抑郁作用是否需要腺苷信号传导，研究团队首先证实了其在接受CRS的野生型小鼠中的疗效，然后进行了强制游泳测试或蔗糖偏好测试，这分别是绝望和快感缺乏的行为测定，鉴于腺苷 A 的既定作用1和 A2A的中枢腺苷信号传导中的受体，研究团队评估了 Adora1 中的氯胺酮–/–和 Adora2a–/–小鼠。

用选择性 A1受体拮抗剂完全消除了氯胺酮在 FST 中的抗抑郁样作用，而 A2A的受体阻断在氯胺酮给药后 1 小时产生减弱。这种对腺苷受体信号传导的要求并不特定于 CRS 模型，因为两种受体的抑制也会削弱氯胺酮在脂多糖诱导的抑闭症小鼠模型中的疗效。

总的来说，这些汇聚的数据——来自压力诱导和炎症诱导的抑郁模型中的互补遗传和药理学方法——确定氯胺酮在逆转核心抑郁样行为方面的功效取决于腺苷信号传导。

▲氯胺酮调节细胞代谢并通过ENT1/2促进腺苷外流

为了研究氯胺酮如何增加大脑中细胞外腺苷浓度，研究团队首先考虑了腺苷是否是通过CD73水解细胞外腺嘌呤核苷酸产生的，使用 GRABATP1.0，一种能够检测 ATP 和 ADP 的传感器，研究团队监测了 mPFC 中的嘌呤动力学。

为了确定氯胺酮是否直接靶向线粒体来调节细胞代谢，研究团队对纯化的脑线粒体进行了代谢通量分析。代谢变化反映在线粒体代谢组的总体剂量依赖性变化中，这一结果提供了氯胺酮在线粒体的作用与观察到的细胞外腺苷激增之间的机制联系。至关重要的是，由于这些代谢改变发生在缺乏 NMDAR 的孤立细胞器系统中，研究团队的研究结果表明，麻醉下氯胺酮可能直接参与和重新编程线粒体功能。

▲基于腺苷的筛选可识别具有强效抗抑郁样作用的氯胺酮类似物

为了识别具有增强治疗特征的新化合物，研究团队使用了一种表型药物发现方法，使用mPFC中的腺苷动力学作为功能生物标志物。进一步的剂量图显示，即使在 2 mg kg 的低剂量下−1，DCK 显着增加细胞外腺苷水平。这一结果凸显了 DCK 强大的腺苷调节特性及其在较低剂量下的潜在功效。

值得注意的是，在将离体效力与体内药代动力学相结合以估计每种化合物的有效NMDAR靶点结合后，研究团队没有发现NMDAR阻断程度与腺苷激增幅度之间存在相关性，3C-DCK尽管具有相当的NMDAR亲和力，但释放力要强得多。

▲腺苷信号传导对于ECT的抗抑郁作用至关重要

尽管氯胺酮代表了一种快速抗抑郁作用的药物干预，但 ECT 提供了一种具有类似快速疗效的非药物方法，ECT 诱导癫痫和惊厥行为，其特征是神经元过度活跃，通常与细胞外腺苷释放有关，作为防止过度兴奋的保护机制。

腺苷信号传导与氯胺酮和 ECT 的抗抑郁作用之间的联系表明了非药物策略的潜力，该策略已在临床前和临床环境中显示出神经保护和抗焦虑益处。在体光遗传光纤光度法显示，aIH在mPFC中产生细胞外腺苷水平的快速而显着的增加。值得注意的是，aIH治疗不会损害运动功能或运动能力，这为该策略的安全性提供了支持，这些发现表明，aIH 是一种很有前途的抑郁症非药物疗法，利用腺苷信号传导以最小的副作用提供快速的抗抑郁作用。

氯胺酮和电休克疗法可快速缓解难治性抑郁症。它们的作用机制仍不清楚，在这里，使用小鼠模型，研究团队将腺苷信号传导确定为这些干预措施抗抑郁作用基础的中心途径。基因编码的腺苷传感器实验和实时光学记录的结果表明，这两种疗法都会在关键的情绪调节区域诱导强烈的腺苷激增。研究团队的研究结果将腺苷确立为速效抗抑郁药的关键介质，也是重度抑郁症中可扩展、无创疗法的可处理靶点。

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