最新技术 | 边缘前皮质兴奋性超速和抑制性低速伴随着环境抑制对食物的寻找

与可口食物相关的外部刺激或“线索”，如快餐广告，会触发对食物记忆的检索，并会激发对食物的渴望，从而促进不健康的暴饮暴食。在实验动物中，食物线索会激发动机行为，例如寻找食物或“线索诱发的食物寻找”。因此，为了更好地了解线索如何引发此类反应，人们已经付出了相当大的努力来揭示相应的大脑机制，目的是干预“促渴望”系统。关于大脑如何“抑制”食物提示反应性，还需要建立更多。此类研究对于了解大脑如何利用其现有的神经元回路来抑制线索反应性，从而促进“抗渴望”相关效果至关重要。

有趣的是，认知和身体刺激，包括玩游戏和体育锻炼，减少了对食物线索和主观食物渴望的注意力偏差。研究团队和其他人通过提供具有环境富集的住房来为实验室啮齿动物提供这种刺激。与人类一致，抑制小鼠和大鼠的线索诱发的蔗糖寻找。PL是内侧前额叶皮层的一个区域，控制着动机行为。EE 为研究团队提供了一个有用的行为程序和前额叶神经元靶点来识别抗渴望作用。

2025年6月6日，来自萨塞克斯大学心理学学院萨塞克斯神经科学由Eisuke Koya在《Neuropsychopharmacology》上发表了题为Prelimbic cortical excitatory overdrive and inhibitory underdrive accompany environmental suppression of food seeking的研究论文。

研究团队之前揭示了线索诱发的食物寻求的调节是通过改变 mPFC 神经元集合募集和兴奋性来控制的。mPFC 神经元体内活动模式的快速变化解释了奖励相关线索的含义变化。研究团队假设 EE 通过调节 PL 神经元的兴奋性和活动相关特性来促进对线索诱发的食物寻求的抑制。研究团队研究了了解“提示-食物”关联并暴露于 EE 的蔗糖条件小鼠 PL 中的这些特性。

▲用 hM4Di-mCherry 标记的 4-羟基他莫昔芬和用 hM4di-mCherry 标记的沉默PL集合的依赖性破坏了线索诱发的蔗糖寻找

研究团队让小鼠将作为条件刺激的听觉线索与 10% 蔗糖溶液的输送联系起来，持续 12 个会话。在整个训练过程中，小鼠获得了线索-食物关联。研究团队在消光条件下通过测试会议评估了 EE 对线索诱发的蔗糖寻找的影响。事后测试显示 EE 选择性地降低了 CS 反应，并且对试验间期 反应没有影响，表明蔗糖寻求的减少不是由于运动活动的一般抑制。

调节后 4-TM 诱导的 hM4di-mCherry 标记的演示，为了证明 FosTRAP2 小鼠标记的刺激和 4-TM 依赖性，研究团队评估了 3 组接受 AAV-DIO-hM4Di-mCherry PL 注射的 FosTRAP2 小鼠的 PL 中 mCherry+ 细胞的水平。这些组中的小鼠在调节后 或在家笼中或未在家笼中接受 4-TM 注射的小鼠。PL 集合的 hM4Di 沉默，研究团队检查了在蔗糖线索暴露期间激活的“最初”线索反应性 PL 集合是否会在线索诱发的蔗糖寻找中发挥因果作用。事后分析显示，蔗糖线索标记的 FosTRAP2 小鼠没有表现出线索诱发的蔗糖寻找，而新奇标记的 FosTRAP2 小鼠和蔗糖标记的 WT 小鼠则如此。这些数据表明 PL 包含一个介导线索诱发的蔗糖寻找的神经元集合。

▲EE上调了 PL 中集成神经元的兴奋性，不上调了非集成神经元的兴奋性

研究团队之前发现，大多数提示反应性、表达 Fos 的前额叶集合是兴奋性锥体细胞。研究团队检查了线索标记的 PL 神经元的身份是否是锥体细胞，以及 EE 是否改变了 PL 神经元集合的兴奋性，这些集合介导 FosTRAP2：Ai14 小鼠中介导线索诱发的蔗糖寻找。研究团队检查了 PL 中锥体细胞集合和非集合神经元的兴奋性改变。

与研究团队之前的研究一致，研究团队发现所有通过其 tdTomato 表达和不表达鉴定的细胞都表现出让人想起锥体细胞的放电模式，研究团队在 FosTRAP2 小鼠中的线索标记集合神经元主要是锥体细胞。研究团队检查了这些神经元群当前注射后的放电能力变化。

研究团队还检查了 EE 和 SH 条件下的 tdTomato+ 和 – 种群中的这些特性。EE 上调了集合神经元的放电能力，但不上调了非集合神经元的放电能力。对于其他膜参数，EE 不调节集成神经元中的其他主动和被动膜特性，表现为它们缺乏显着的 EE x tdTomato 相互作用。

▲在 PL 中线索诱发的蔗糖寻找过程中，EE 不调节用 tdTomato 标记的神经元集合的募集模式，但会降低 tdTomato– 和 mRuby+ 细胞中的 Fos

由于研究团队揭示了介导线索诱发的蔗糖寻找的 PL 集合和 EE 后表现出上调兴奋性的锥体细胞集合，研究团队研究了 EE 是否在 FosTRAP2：Ai14 小鼠的后续线索诱发蔗糖寻找测试中调节该集合的募集。

在此测试之后，研究团队检查了 PL 中 tdTomato 标记和 Fos 表达的水平。研究团队在 EE 和 SH 条件下的小鼠中发现了类似的 tdTomato 标记水平 EE 显著降低了提示诱发的 Fos ，类似于研究团队之前的研究 。接下来，研究团队确定了 cue 标记的集成神经元在 EE 后是否表现出不同的再激活模式。研究团队在一组单独的蔗糖条件野生型小鼠中确定这种减少是否是由于在最后一次条件调节后一周，EE 访问后 PL 的潜在基线Fos 降低。在研究团队之前的研究中 [5] 与蔗糖寻找的减少更相关，而不是减弱基线 PL Fos 表达。

▲ 蔗糖调节的获得与 PL 锥体细胞的线索特异性体内活性和 EE 诱导的线索特异性和蔗糖寻找过程中体内通常升高的 PL 活性丢失

巴甫洛夫条件反射期间的 GCaMP 活性。为了揭示 EE 如何在抑制蔗糖寻找过程中快速调节神经元活性，研究团队使用在体光遗传光纤光度法记录了锥体细胞体内的 PL 钙活性。研究团队用中位绝对偏差阈值法量化了活动峰值。

与调节会话和基线一样，研究团队使用相同的峰值检测方法来量化峰值频率和振幅，特别是在 ITI 和 CS 期间。双向方差分析显示 CS 对比率和振幅的钙事件。测试期间的钙反应对 CS 或 ITI 期没有差异反应。由于研究团队在 CS 或 ITI 期间没有看到钙活性的显着差异，研究团队接下来调查了在 CS 和 ITI 期间进行头部输入期间记录的神经元是否反应不同。与最后的预处理课程类似，先验分析显示，与 ITI 相比，SH 条件下的 CS 明显更高，与进入相关的钙活性。 相反，在 EE 条件下，CS 和 ITI 条目之间对食物线索特异性的神经区分丢失了，因为先验分析没有揭示 CS 和 ITI 期间头部入口诱发峰值之间的差异。

与食物相关的线索，例如快餐广告，会激起对食物的渴望，并可能导致不健康的暴饮暴食。增强认知和身体刺激的环境富集可以减少小鼠中线索诱发的蔗糖寻找和前边缘皮层中蔗糖线索反应神经元或“神经元集合”的募集，从而调节食欲行为。在这里，研究团队在 PL 中研究了 EE 如何调节线索反应性神经元群的神经元兴奋性和活动模式。EE 提高了 PL 中“最初”或 EE 暴露之前提示反应性兴奋性锥体细胞的基线兴奋性。综上所述，由于同时前额叶皮质兴奋性“超速”和抑制性“欠速”而导致的神经元食物线索处理受损可能是 EE 抗渴望作用的基础，因此可作为潜在的神经生理学靶点，以开发有助于控制食物渴望的新型药物。

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