最新技术 | MCH神经元在学习和完成行为过程中调节伏隔多巴胺

环境线索与食物供应之间的联系形成对生存至关重要。大脑将外部感官线索与内部状态信息整合起来，驱动食欲和摄入——确保必要的营养摄入。在研究团队当前的环境中，普遍的环境线索与享乐奖励性食物之间的联系可能推动过度消费，进而导致代谢失调和肥胖，并带来健康后果和成本。

中脑边缘多巴胺系统在学习预测奖励的感觉线索中的重要性已被充分证实。核中多巴胺释放增加信号显示奖励的可用性并刺激食物寻求。研究曾探讨MCH-DA的功能相互作用，无论是在滥用药物摄入、体外制剂或喂食中。然而，这些研究通常专注于MCH肽，而非MCH神经元，且/或采用时间或空间上不精确的方法。

2026年1月19日来自美国密歇根大学安娜堡分校密歇根神经科学研究所Christian R. Burgess团队《 Neuropsychophsrmacology 》上发表了题为Modulation of accumbens dopamine by MCH neurons during learning and consummatory behavior的研究论文。

研究团队利用在体光遗传光纤光度法在摄食和巴甫洛夫条件反射过程中，以高时间精度表征NAc内的MCH活性和DA释放动态。实验结果表明，这些系统的共激活发生在食物动机学习过程中，并展示了MCH系统对NAc中DA释放的双向调节能力。这些互动很可能促进食物消费，并塑造联想学习的轨迹。

▲DA释放动力学和MCH神经元活动在巴甫洛夫条件反射下的变化

表达DA传感器dLight1.1的小鼠队列，记录光纤植入伏隔核的侧核或其内侧壳区——研究团队发现MCH+纤维支配最密集——用于观察DA释放动态。在第二个实验中，研究团队使用了小鼠，分别表达了带有记录光纤的红色荧光传感器和表示来自LH的MCH神经元活动的绿色传感器。这表明，这两个系统在食物消费期间的驱动力可能与非消费时代有所不同。排除引入食物前的时期，对相关关系影响甚微。

为了更好地控制进食时间，并观察对食物预测感官线索的反应，研究团队将重点转向巴甫洛夫条件反射。mNAcSh中的DA释放动态在质上与lNAcc相似，但峰值是在摄入期间而非食用前。在晚期学习中，mNAcSh中由线索引发的DA释放倾向于“递增”，趋向一个通过消耗颗粒维持的平台期，而不是先达到尖峰后迅速下降。在一次运行中，后期试验中DA释放的下降较早期试验小。

研究团队进行了动物内同步的两色光度测量，测定MCH活性和DA动态。研究团队确认，正如研究团队的异步观察所示，MCH系统在学习早期就被食物预测线索持续激活，早于DA对线索的反应出现。所有后续针对NAc的实验都集中在mNAcSh区域，该区域MCH支配最为密集。

▲mNAcSh DA与LH/ZI MCH神经元动态在巴甫洛夫条件反射中的相干关系

研究团队考察了巴甫洛夫学习过程中MCH/DA系统中活动的相干性程度及相位关系。研究团队比较了试验间期内的活动与试验内的活动。巴甫洛夫条件条件下的活动在这方面更接近进食条件。因此，这种活动模式可能反映了任务投入度，而非与进食本身的相关性。

▲：慢性MCH功能丧失对mNAcSh DA释放的影响

为了持续阻断MCH神经元的谷氨酸释放，研究团队使用了MCH-vglut2-flox化的小鼠。谷氨酸释放的阻断对DA对听觉线索反应的出现几乎没有明显影响。这表明MCH神经元释放谷氨酸对此类学习并非关键，尽管研究团队无法排除该模型中的代偿性变化。在这些组中，研究团队并未观察到颗粒反应幅度在学习过程中的递减——这可能归因于治疗组整体试验数量较低，或是作效果的结果。

▲MCH神经元双向调节DA释放

虽然在巴甫洛夫条件作用过程中，mNAcSh正常DA动态的出现并非MCH系统的必要条件，但这并不排除MCH系统在此情境下调节DA释放的可能性。这些结果很可能由MCH肽持续抑制DA释放来解释。由于这些方法是全身性的，其效应可能在VTA或NAc层面介导。

在SNAP-94847治疗的小鼠中，DA释放的增强表现优于MCH神经元的化疗抑制。为验证此结果，研究团队在小鼠mNAcSh中光遗传刺激表达红移兴奋性视蛋白ChrimsonR和dLight1.1中的MCH末端。研究团队发现，激活与音调或颗粒结合，比非刺激试验更能增强DA释放。虽然MCH/MCHR1信号可能在这一相位增强中起作用，但激活时间相对短暂，更可能由谷氨酸释放介导。

感官提示-奖励关联的形成对生存至关重要，但在现代高热量且广告密集的环境中，这些关联可能变得不适应，导致肥胖或糖尿病等负面健康后果。研究团队利用在体光遗传光纤测光法描述了MCH-DA在喂养过程中及食物驱动巴甫洛夫条件反射的相互作用，研究了侧下丘脑/无确切带和伏隔核的光度测量。这些结果表明，MCH和DA系统的生理共激活发生在食物动机学习过程中，并展示了MCH系统对mNAcSh中DA释放的双向调节能力。

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