最新技术 |用于控制持久疼痛的需求状态的肱旁枢纽

青春期是大脑成熟过程的关键神经发育时期，包括成熟神经递质系统的建立。在早期接触酒精的人即使在成年后也更有可能出现许多心理和身体问题。酒精暴露对青少年大脑的一个显著后果是，酒精暴露会增加以后患广泛性焦虑障碍的可能性，在成人中，酒精使用障碍也相关。青少年慢性间歇性酒精暴露诱导的成人焦虑样行为易感性的神经生物学机制仍不清楚。

介导觉醒的丘脑回路被认为是青少年经历与成人精神疾病相关的分子和行为特征之间的联系。丘脑室旁核被认为是焦虑网络的中心，因为焦虑的特征是对外部环境线索的警觉和过度警觉状态。生命早期的不良经历会诱导 PVT 的病理生理适应，并导致啮齿动物模型中的致焦虑特征。青春期反复接触乙醇是否会影响成年期 PVT 的协调大脑活动以及随之而来的行为适应，目前尚不清楚。

2025年10月13日，来自美国佐治亚州奥古斯塔市奥古斯塔市奥古斯塔佐治亚医学院药理学和毒理学系Seungwoo Kang在《 Neuropsychopharmacology  》上发表了题为Glutamatergic dysfunction of astrocytes in paraventricular nucleus of thalamus contributes to adult anxiety susceptibility in adolescent ethanol exposed mice的研究论文。

慢性间歇性乙醇暴露常伴有大脑病理性高谷氨酸能状态，其特征是细胞外谷氨酸浓度持续升高，神经元易受兴奋性毒性损伤和突触传递异常。在正常生理条件下，星形胶质细胞显性谷氨酸转运蛋白，包括GLT1和GLAST，通过快速清除三方突触中多余的谷氨酸来维持精确的谷氨酸稳态，从而防止兴奋性毒性，并为随后的突触事件提供最佳的突触条件。

在目前的研究中，使用化学遗传学、电生理学、钙成像、磁共振波谱和转基因小鼠模型的行为评估方法，研究团队揭示了 AIE 如何通过 PVT 中的星形胶质细胞-神经元相互作用引导谷氨酸能特征的适应以及随后的行为适应。

▲lPBN Y1受体表达神经元影响持续性和慢性疼痛

研究团队在福尔马林爪子注射后对小鼠臂旁核组织进行了空间转录组学，目的是识别被持续有害刺激激活的 PBN 神经元群。邻域分析确定了空间生态位，用于将进一步分析限制在PBN的内侧、背侧、腹侧和外侧细分，研究团队首先检查了细胞类型在 PBN 内的分子和空间分布方式。这种模式与神经肽受体基因的表达形成鲜明对比，这些基因在空间上分布并在许多分子定义的簇中发现和扩展数据图原位杂交证实了研究团队的观察结果，即表达 Npy1r 的神经元在空间和分子上与其他先前表征的 PBN 神经元类型不同。

研究团队使用热板测定来测试急性热伤害感受，使用福尔马林测定来测试急性化学和持续炎症性疼痛，使用保留神经损伤模型来测试慢性神经性疼痛。研究团队探讨了 Y1R 神经元的活动是否会导致类似疼痛的状态。为了测试 Y1R 神经元是否足以唤起损伤后的感觉和情感反应，研究团队在 lPBN Y1R 神经元中表达了兴奋性化学遗传学受体 hM3D。这些结果表明 lPBN Y1R 神经元是重要的神经节点，通过它发出长期疼痛信息的信号。

▲强直 lPBN Y1R 神经元活动跟踪持续疼痛

接下来，研究团队探索了 lPBN Y1R 神经元的体内钙动力学，以表征它们在持续性疼痛状态下的活性。研究团队首先使用在体光遗传光纤光度法监测福尔马林诱导疼痛期间 lPBN Y1R 神经元的神经活动，研究团队观察到动物表现出疼痛相关行为的两个阶段的双侧活动显着增加。在这些阶段，研究团队发现快速波动与舔舐的精细时间以及在福尔马林反应的两个阶段发生的较慢、持续的活动增加相关。

研究团队研究了持续疼痛期间 Y1R 神经元反应缓慢、持续的成分背后的原因。一种可能性是不同的 Y1R 神经亚群表现出时间锁定的、行为相关的活动和升高的强直活动。结果表明，Y1R 群体反应中较慢的部分是由 Y1R 集合的一个不同子集编码的，这些子集在持续疼痛期间呈张力活跃。

▲在竞争性需求期间，lPBN NPY-Y1R信号传导抑制了长时间的疼痛相关反应

编码疼痛状态的 lPBN 中 Y1R 神经元的表达使它们能够通过 NPY 进行调节。研究团队试图确定 NPY 抑制持续性炎症和慢性神经性疼痛的能力。因为饥饿引起的 NPY 释放可以抑制持续的炎症性疼痛，研究团队推断可能存在多个释放 NPY 的内源性镇痛回路。

研究团队发现外部威胁同样抑制了对伤害的持续反应。引入捕食者气味或先前与厌恶性休克刺激相关的环境都会减弱对福尔马林的反应。尽管这些刺激会引发冻结和回避等行为，这些行为可能会干扰舔爪子和退缩等应对行为，但研究团队发现对有毒热量的退缩、舔舐和跳跃反应不受捕食者气味的影响。这些结果表明存在 NPYergic 途径，这些途径被急性威胁激活并选择性地抑制长期疼痛。

研究团队发现，NPYergic 输入和 lPBN Y1R 神经元之间的直接连接对于 Y1R 神经元的调节并不重要，因为研究团队没有发现弓形 NPY 神经元和 lPBN Y1R 神经元之间突触连接的证据。结果表明，lPBN 中 NPY 的内源性释放通过作用于 lPBN 神经元上表达的突触后 Y1R 介导急性生存威胁期间的镇痛。因此，lPBN Y1R 神经元可能是饥饿、口渴和恐惧融合的关键枢纽，从而抑制持续疼痛以促进生存。

▲竞争需求的 lPBN 调节与伤害性输入的门控一致

研究团队已经确定，lPBN 中的 Y1R 神经元在对有害刺激的持续反应期间被激活，并且饥饿、口渴和恐惧通过 lPBN 中神经元上的 NPY-Y1R 信号传导抑制这些与疼痛相关的行为反应。由于研究团队的小鼠疼痛指数仅限于观察到的应对和反射行为，因此研究团队接下来使用数学模型根据这些行为推断内部疼痛状态。研究团队使用 Q-learning来学习给定疼痛和努力状态变量的舔舐产生的控制策略。研究团队发现疼痛和努力的二维状态空间足以与基线条件下观察到的对福尔马林注射的行为反应相匹配。

研究团队使用该模型来评估竞争性需求信号可能影响行为和潜在疼痛状态的潜在方式。结合上行疼痛整合门控的模型预测了炎症阶段舔舐行为的大幅减少，与在小鼠中观察到的行为密切相关。该模型还预测了潜在疼痛状态的减少。相比之下，调节每次舔的努力成本或行为策略本身的作并没有显着改变行为反应，并预测在存在竞争性需求信号的情况下模型潜在疼痛状态的增加而不是减少。这一发现表明，NPY 通过门控上行伤害性输入的整合来调节行为。

▲竞争性生存威胁在持续性疼痛期间抑制lPBN Y1R神经元反应

研究团队注意到，该模型在基线条件下的疼痛和努力状态分别类似于福尔马林注射后Y1R神经活动的慢速和快速动态。这表明张力激活的 Y1R 神经元的活动可能反映了疼痛状态。研究团队还发现，在持续炎症期间，Y1R 对捏爪子的反应的增强因食物剥夺而逆转，表明 Y1R 神经对导致长时间疼痛的其他形式损伤的反应也受到竞争性需求状态的调节。总之，研究团队的建模和神经记录实验表明，Y1R 神经元活动的缓慢成分反映了一种持续的疼痛状态，这种状态与应对行为无关，并在竞争需求期间被 NPY 信号传导所改变。

急性身体损伤后的长期持续疼痛是慢性疼痛状况的一个突出特征，在脊髓和大脑的几个细胞核中发现了对有害刺激或组织损伤做出快速反应的神经元群，了解表明持续持续疼痛的中枢机制仍然是一个挑战。饥饿、口渴或捕食者线索通过释放 NPY 抑制臂旁 Y1R 神经元，从而抑制持续疼痛，无论损伤类型如何。总之，研究团队的结果表明，疼痛反应臂旁 Y1R 神经元存在内源性镇痛中心。

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