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今天北京深云智合有限公司计算部同事给大家分享的是来自JCR一区《Organic Letters》杂志中的一篇文章——
《Facile Domino Access to Chiral Bicyclo[3.2.1]octanes and Discovery of a New Catalytic Activation Mode》
文章摘要
文章主要介绍了该研发组开发的新型催化剂成功合成了具有重要药用价值的双环[3.2.1]辛烷衍生物。文章指出，自2008年以来就有化学家通过过渡金属催化的方式合成这种双环[3.2.1]辛烷骨架，但这类化合物立体结构复杂，文章发表时还没有通过多米诺反应成功合成含四元中心与多个立体碳的骨架结构的案例。
Tips：多米诺反应又称级联反应，是一个包括至少两个连续反应的化学过程。这类反应最大的特点是后续的反应可以依托前一个步骤形成的产物（化学功能）进行反应，这一特点使之拥有高原子经济性和绿色环保性，因此近来这种合成方式备受推崇。
研究组在金鸡纳生物碱基础上研究了其衍生物（硫脲催化剂，图1中Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）作为反应催化剂，催化效果提升显著，从开始的对映选择性40%ee提高至90%ee左右。
图1 金鸡纳生物碱催化剂模型
产 物 合 成
在合成过程中，研究人员加入了不同电子效应的取代基团，观察到了图2中甲基取代时的反应只生成了一种产物，具有高度立体选择性，这一现象引起了研究人员的注意。因此，他们开始对反应过程的机理进行研究。
图2 多米诺反应生成双环[3.2.1]辛烷衍生物
反应机理研究
在这个过程中，最关键的一步就是对于过渡态的寻找与确定，由于此反应涉及多种基团相互作用、氢键作用等复杂的分子作用力，研究团队决定使用DFT计算辅助寻找过渡态结果，验证实验结论。按照已知的双重催化模型，两种底物同时被催化剂活化，烯醛部分（图3a中红框内部分）与叔胺部分相互作用，随后按照图3中机理发生亨利反应生成具有立体选择性的产物3f，然而真正的反应情况确实如此吗？
图3 计算前后的不同反应机理（上）
XRD下的产物3f结构图（下）
研究团队建立了8个过渡态模型（TS-1至TS-8）并分别对其能量进行计算，计算结果表（图4）中可以看出TS-6为能量最低结构。在取得了确切的过渡态模型后，研究团队重新确定了不同于以往经验（图3a）的反应机理：硝基与叔胺基团相互作用活化，烯醛酯部分与硫脲基团相互作用活化，形成了一个协调的氢键网络，达到了最小空间位阻结构。氢键的增多对加合物中的立体选择性起着至关重要的作用，可以说通过计算得到的过渡态模型十分准确的预测了反应机理与催化模型。
图4 文献内过渡态模型计算结果
AlphaCat计算平台验证
深云智合计算平台——AlphaCat计算平台具备分子结构优化与能量计算、过渡态搜索、溶剂优化、核磁谱图计算等功能，并在此基础上开发了独有的智能计算算法，实现了无需手动调整计算方法、智能选择最优计算参数的计算方式。通过我们的平台也对这篇文章中的过渡态模型进行了能量计算，结果如图5所示。
图5 使用文献计算精度计算（上）
使用平台智能高精度计算（下）
从数据表中可以看出，无论是使用文献中计算方法（B3LYP，6-31G(d)）还是平台的高精度计算，计算结果均与实验结果相一致，具备更多氢键的TS-6结构相比于其他七种结构更加稳定，并且能量差的趋势相同，误差也在可接受范围内，与文献匹配程度很高，可以与文献获得相同的结论。可以说，AlphaCat计算平台可以胜任搜寻、确定过渡态结构的任务，对于验证实验和机理预测都可以发挥出一份独特的“光和热”。
（注：文献中使用的软件版本较早(Gaussian03)。
参考文献：
Tan, Bin, et al. "Facile domino access to chiral bicyclo [3.2. 1] octanes and discovery of a new catalytic activation mode." Organic Letters 12.12 (2010): 2682-2685.
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