张书宇课题组ACS Catal.：通过由苯乙烯轴手性催化剂参与的手性质子梭实现手性螺环巴比妥酸的合成- 大数跨境

首页

张书宇课题组ACS Catal.：通过由苯乙烯轴手性催化剂参与的手性质子梭实现手性螺环巴比妥酸的合成

研之成理

2026-01-07

导读：原滋原味的论文解读，让您准确把握最新前沿

▲第一作者：史啸坤

通讯作者：张书宇

通讯单位：上海交通大学化学化工学院

论文DOI：10.1021/acscatal.5c07532 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

全文速览

本文以巴比妥异硫氰酸的钠盐与烯炔酰胺为底物，在本课题组开发的苯乙烯轴手性催化剂以及鞣花酸作为添加剂的条件下实现了手性螺环巴比妥酸的合成，对于芳基、烷基取代的烯炔酰胺均能以较高的收率和对映选择性得到目标产物。通过后续的控制实验以及速率实验，我们推测催化循环中经历了一个由催化剂、钠盐以及鞣花酸共同参与的手性质子梭中间体，从而实现了对反应的有效控制。最后，我们也借助DFT计算与扭转相互作用计算说明了这一反应能得到较好对映选择性的原因。

背景介绍

本课题是在本课题组郝宇师兄以及练鹏飞师兄开展的工作为基础进行的。郝宇师兄开发了一种苯乙烯轴手性催化剂，并借助这一种苯乙烯轴手性催化剂分别实现了烯炔酰胺与靛红亚胺以及2,5-二羟基-1,4-二噻烷的不对称Michael加成反应，也借此发展了苯乙烯轴手性催化剂与烯炔酰胺结合的催化体系（Chem. Sci. 2023, 14 (35), 9496−9502. Org. Lett. 2023, 25 (37), 6913−6918.）。而练鹏飞师兄则是提出了离子交换策略，使用廉价易得的亚磺酸钠盐以及离子交换树脂CG-50，通过弱酸性的CG-50与亚磺酸钠盐相互作用缓慢释放出活性较高的苯亚磺酸，从而实现对反应对映选择性的控制（ACS Catal. 2024, 14 (17), 12717−12724. Org. Lett. 2024, 26 (17), 3498−3502.）。

巴比妥酸同样是一种具有相对较强酸性的有机酸，因此近些年来有关于合成手性螺环巴比妥酸的反应主要集中于作为亲电试剂巴比妥酸烯烃衍生物与亲核试剂间发生的不对称Michael加成反应，在这一方向上中国农业大学的郭红超教授已经进行了比较充分的研究。由于巴比妥酸作为亲核试剂时具有比较高的活性，导致反应速率过快，对映选择性难以得到有效的控制，目前以巴比妥酸作为亲核试剂的研究仍相对较少。因此本课题组结合郝宇师兄以及练鹏飞师兄的策略，使用巴比妥酸异硫氰酸酯的钠盐以及烯炔酰胺作为底物，本课题组开发的苯乙烯轴手性催化剂，添加质子酸进行交换，从而实现对手性螺环巴比妥酸的合成。

本文亮点

首先，这一反应延续了郝宇师兄以及练鹏飞师兄的体系，借助苯乙烯轴手性催化剂的吲哚环与烯炔酰胺的喹啉环之间的π-π堆叠作用实现了催化对于烯炔酰胺底物的捕获，从而有效促进了反应手性的控制

除此之外，本课题以巴比妥异硫氰酸钠盐（2a）代替反应活性极高的巴比妥异硫氰酸（2a-H），从而降低反应的速率，并且抑制了副产物的生成，显著促进了反应的收率与对映选择性的控制。

最后，通过控制实验以及速率实验，我们发现在这一反应中，相对于练鹏飞师兄之前的工作，尽管同样使用了钠盐作为底物，但是在使用小分子的质子酸时，本反应表现出了完全不同的反应速率，从而说明轴手性催化剂同样参与到了质子交换的过程中，也因此我们提出了一个手性质子梭的模型来解释这一现象。

图文解析

首先我们对反应的条件进行了筛选。首先是对苯乙烯轴手性催化剂的筛选。由于Cat. I不能实现对反应对映选择性的控制，我们将双三氟甲基苯替换成了一系列的手性胺，通过协同催化作用实现对手性的控制。并将反应的收率与ee值分别提升至57%和42%。考虑到质子酸的添加对质子交换过程具有非常明显的影响，因此我们对质子酸的结构和酸性进行了进一步的筛选，将反应的收率和ee值分别提升至59%和66%。除此之外，我们发现质子酸的酸性不是影响反应效果的唯一因素，具有接近的pKa的质子酸在本反应中可能展现出完全不同的反应活性。后续通过对反应的溶剂以及催化剂用量的筛选，最终确定了反应的最佳条件。

接下来，我们对反应的底物适用性进行了考察，发现这一反应适用于各种不同取代的烯炔酰胺，在引入复杂分子时也能保持较高的收率与对映选择性。电子效应对这一反应的影响相对较小，芳基上邻位的取代基产生的位阻效应对反应的效果有比较大的影响。用噁唑啉替换喹啉会导致反应的效果明显变差，也证明了吲哚环与烯炔酰胺的喹啉环之间的π-π堆叠作用的存在以及其在手性控制中的作用。巴比妥酸上的取代基对反应的手性影响较小，但反应的收率受到取代后巴比妥酸的酸性影响较大。

随后，我们进行了克级反应以及衍生化实验。克级反应能够基本保持条件筛选中实现的结果。在氧化剂的作用下可以实现碳硫双键的氧化，在加入溴代丙二酸二乙酯以及碱时，可以在硫酰胺的硫原子上发生取代反应，得到Eschenmoser反应的中间体硫醚。通过氢氧化钯/碳和氢气的还原反应，可以对产物上的炔烃进行选择性的还原。将烯炔酰胺的炔烃移除会导致反应物的反应活性明显降低，反应基本不会进行。

为了更好的说明这一反应的机理，我们进行了控制实验以及速率实验来对这一反应的机理进行进一步的研究。在使用2a-H作为底物时，反应的收率与ee值都比较低，反应不能得到很好的控制，而使用2a作为底物时，只有在标准条件下反应能够顺利进行，只加入催化剂不加入质子酸时反应几乎不会发生。

速率实验也对此进行了进一步的佐证。在使用2a-H作为底物时，烯炔酰胺在10分钟之内就转化完成，完全无法控制反应的手性。而使用2a作为底物的标准条件下，反应速率会发生明显的降低，但降低的反应速率也让手性催化剂能够有效的对反应实现调控。这也说明了这一反应的决速步骤在不对称反应前的质子交换步骤。在使用2a作为底物但不加入催化剂时，我们发现反应速率极低，在4 h内仅有不到10%的产物生成，这说明不添加催化剂时，反应的速率会进一步降低。前面的实验说明了不对称环加成反应的速率很快，因此这一速率的降低说明了体系中未添加的催化剂不止作用于不对称环加成过程，对于质子交换过程同样产生了作用。因此这一质子交换过程不同于练鹏飞师兄提出的离子交换策略，由亚磺酸钠与离子交换树脂之间发生球外过程的质子交换，而是有手性催化剂的参与，通过球内过程实现了对反应过程的控制。因此，我们提出了下图的手性质子梭过程。

最后，我们通过Scheme 5与Scheme 6的DFT计算以及扭转相互作用计算对催化剂在手性控制中的作用进行了证明。相对于R构型的TS1’中间体，S构型的TS1中间体的能量明显更低，使得反应产物表现出S构型。扭转相互作用计算则说明尽管TS1’在稳定反应中间体上表现的更好，但是催化剂需要跨越更高的能垒才能扭转到对应的状态。综合两种因素后，TS1相比TS1’具有更低的活化能，因此反应更倾向于生成TS1对应的S构型产物。