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手性螺环结构因其刚性的三维构型和在药物及手性配体中广泛存在的生物活性而备受关注，然而，具有非相邻立体中心的螺环化合物的立体发散性合成仍是一个极具挑战性的课题。传统的立体发散合成策略主要集中于构建相邻立体中心的分子，而对于结构更为刚性、立体中心位置较远的螺环体系，尤其是通过单一催化反应实现其立体多样性合成的研究极为有限。
现有的方法多依赖于环化或环加成反应，且通常只能构建相邻立体中心，限制了其在药物化学和立体构效关系研究中的应用。因此，开发新型催化体系与合成策略，以实现非相邻立体中心螺环化合物的立体发散性合成，具有重要的科学意义与应用前景。
图1 立体发散性催化合成在不同分子骨架中的应用现状与该工作的创新性
云南大学邵志会、金毅联合华中师范张之涵、上海中医药徐见容，新加坡国立大学yingqing ou等研究者提出了一种名为“动态自由基重组（DRR）”的新策略，通过钴氢催化剂与不同手性配体的协同作用，实现了对螺环烯烃的不对称氢烷基化反应，成功构建了一系列具有1,3-非相邻立体中心的手性螺环化合物，并实现了优异的对映选择性与非对映选择性控制（er >99:1，dr >20:1）。
理论计算表明，不同配体诱导了截然不同的反应机制：L1配体下反应通过直接还原消除得到顺式产物，而L2配体则通过DRR路径引发自由基解离与重组，导致立体选择性反转，生成反式产物。此外，部分螺环产物在小鼠小胶质细胞模型中展现出显著的抗神经炎症活性，能够有效抑制LPS诱导的促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）表达，恢复细胞至炎症前状态。
图2 机理研究
该项研究成功开发了一种基于动态自由基重组机制的钴氢催化策略，突破了传统金属氢催化反应在立体控制上的限制，首次实现了具有非相邻立体中心的手性螺环化合物的立体发散性合成。该策略不仅拓展了金属氢催化在立体选择性合成中的应用边界，也提供了一种通过配体调控反应路径以实现立体多样性合成的通用方法。
生物学评价进一步表明，所合成的螺环化合物在抑制神经炎症方面表现出优异活性，具有潜在的药物开发价值。该工作为复杂手性螺环分子的精准构建及其在生物医学中的应用提供了新的思路与方法基础。
Sun, Z., Huang, J., Ren, J. et al. Dynamic radical recombination enabling stereodivergent construction of spirocycles with nonadjacent stereocenters. Nat Commun 16, 9449 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64491-y
