DFT计算全场6折！华算科技新年献礼，催化/电池/半导体领域全覆盖，限时开抢！
刚性、三维（3D）全碳富sp3骨架因其可替代苯环、提升药物代谢稳定性与脂溶性，在药物发现中备受关注。然而，构建这类高张力3D结构的可靠且简洁方法仍面临重大挑战。
2026年1月15日，南京大学李伟鹏、谢劲在国际知名期刊Journal of the American Chemical Society发表题为《Gold-Catalyzed Synthesis of sp3-Rich Nortricyclanes from Norbornenes》的研究论文，Wenliang Wang、Zhensheng Jia为论文共同第一作者，李伟鹏、谢劲为论文共同通讯作者。
在本文中，作者报道了一种无需外加氧化剂的新型AuⅠ/AuⅢ催化策略，可直接从易得降冰片烯（NBE）出发，经串联烯烃双官能化与C(sp3)-H活化，一步合成降三环烷。炔基、烯基、芳基碘化物均可作为偶联伙伴。关键在于金催化促进形成非经典碳正离子中间体，拓展了Pd/Ni体系中著名的Catellani反应范式。该方案官能团耐受性高、可放大至克级，模块化优异。机理研究阐明了C(sp3)-C(sp3)交叉桥键的构建，无需预官能化即可高效构筑复杂3D结构。
苯环被视为1983-2020年间约2×103种FDA批准药物的基本结构单元。刚性、全碳-sp3富集的3D骨架作为苯环等排体，可模拟其电子特性，同时提升类药性，显著改善溶解度、代谢稳定性和亲脂性。传统合成这类刚性分子常需繁琐多步；“应变释放”策略则依赖预组装的高张力中间体如[1.1.1]螺桨烷或双环[1.1.0]丁烷，存在步骤经济性差、条件苛刻或中间体不稳定等问题。因此，从简单原料一步直接获得3D-sp3富集骨架仍是合成化学的追求。
近年，从商业可得分子出发进行“分子编辑”以提升结构与价值备受关注，这一“分子定向进化”概念正塑造合成与药物化学新前沿。降冰片烯（NBE）衍生的骨架在药物发现中日益受到重视，凸显其生物相关性——如用于帕金森病的比哌立啶。2024年，Chen、Weerapana、Morken等报道优雅的双Bpin修饰NBE经Pd催化对映选择性合成芳基取代降三环烷，并证实该骨架可作为苯环等排体。另有研究表明2,5-降冰片二烯可作为底物获得芳基、炔基、烯基取代衍生物，但R基团多限于H，炔基（3例）和烯基（1例）报道极少。Catellani早期开创性工作虽以Pd催化直接由NBE合成烯基取代降三环烷，但收率仅34%。因此，从商业可得NBE出发构建刚性sp3富集骨架的通用稳健策略仍是重大挑战。
金催化凭借低配位数、弱π反馈和强相对论效应，可实现其他金属难以完成的选择性π活化与转化。尽管π活化通常经形式碳正离子中间体，但其本性与反应性研究甚少，尤其在Au(Ⅰ)/Au(Ⅲ)交叉偶联中。基A于作者持续的Au(Ⅰ)/Au(Ⅲ)研究，作者设想能否活化NBE的C=C键生成非经典碳正离子，再经还原消除与去质子化模块化获得多样降三环烷，从而建立Au(Ⅰ)/Au(Ⅲ)氧化还原催化平台，用于涉及非经典碳正离子的交叉偶联。
在本文中，作者报道了一种前所未有的Au(Ⅰ)/Au(Ⅲ)催化策略：以商业可得NBE与有机碘化物（R-I，R=炔基、烯基、芳基）经C(sp3)-H活化合成降三环烷苯环等排体。该方案以实用收率提供刚性3D全碳sp3富集骨架，官能团耐受性优异，可克级放大。
重要的是，它拓展了Pd/Ni催化的Catellani范式，解锁了Au(Ⅰ)/Au(Ⅲ)交叉偶联中的非经典碳正离子。值得注意的是，在稿件准备期间，Morken等报道了酸催化NBE衍生物经非经典碳正离子的环化，但其体系为分子内环化，而非交叉偶联。
图1：研究背景与策略总览。A)比较“多步从头合成”与“应变释放”两大构建苯环三维bioisostere的传统策略，突出“一步直接转化”仍属空白。B)回顾2024年以来Pd、Fe、Co等催化合成nortricyclane的局限：底物范围窄、产率低、仅少数炔基/烯基案例。C)本工作亮点：首次利用AuⅠ/AuⅢ氧化还原催化，无需外加氧化剂，直接实现norbornene与R–I的交叉偶联，拓展Catellani型反应至金催化体系。
图2：底物适用范围（炔基碘与norbornene）。A)20余种炔基碘（芳基、杂芳基、二炔、烷基）均能在30min–1h内高效转化，收率45–80%；溴、醛、CF3、吡啶、噻吩等官能团耐受。B)2-位取代norbornene同样适用，专一位点选择性（C6-炔基化、C3–C5跨桥成键），dr值与底物endo/exo比例基本保持一致；缺氢底物（1-或2,3-双取代）不反应，佐证C–H活化机制。
图3：芳基与烯基碘底物扩展。A)芳基碘（含NHAc、SMe、CO2Me、NO2等）在10mol%催化剂、KF弱碱条件下2–15h得到41–84%收率；未观测到传统Pd/Ni-Catellani苯并环丁烷副产物。B)烯基碘反应更快（2h），给/吸电子取代及卤素均兼容，收率49–70%，凸显催化剂对C(sp2)–I氧化加成的高效性。
图4：机理研究。A)分离到内酯副产物3n'（29%），确证碳正离子中间体存在。B)2, 3-2H-标记实验：产物3n-D在C2几乎无H，C3/C4明显丢D，kH/kD≈1，提示C–H断裂不在速控步。C)提出非经典碳正离子模型：3,4-或3,5-氘迁移可解释D分布。D)给出双循环催化示意图：AuI→氧化加成→π-配位NBE→还原消除生成碳正离子→C(sp3)–H去质子环化→nortricyclane；HRMS与31PNMR监测到Au(III)中间体，支持AuⅠ/AuⅢ路径。
综上，本研究首次实现无外部氧化剂的Au(Ⅰ)/Au(Ⅲ)催化：商业降冰片烯与炔基、烯基、芳基碘在MeDalphosAuCl/AgOTf体系下一锅反应，30 min-2 h内高效构建系列刚性nortricyclane三维全sp3骨架，收率最高80%，可放大至8 m mol；反应通过金活化-氧化加成-π配位-还原消除序列，生成非经典碳正离子中间体，继而在C(sp3)-H位点发生脱氢环化，无需预官能化即可一步形成桥头C-C键，突破了Pd/Ni Catellani反应局限，底物范围涵盖卤素、醛、酯、酰胺、杂环等30余种官能团。
所得nortricyclanes经X射线单晶衍射证实为苯环生物电子等排体，可直接用于药物分子后期修饰，为代谢稳定性高、脂溶性佳的3D候选药物提供简洁、模块化合成平台，并开辟金氧化还原催化与非经典碳正离子交叉偶联的新方向。
Gold-Catalyzed Synthesis of sp3-Rich Nortricyclanes from Norbornenes. J. Am. Chem. Soc., 2026. https://doi.org/10.1021/jacs.5c20380.
🏅 华算科技提供专业的第一性原理、分子动力学、生物模拟、量子化学、机器学习、有限元仿真等代算服务。
🎯500+博士团队护航，累计助力5️⃣0️⃣0️⃣0️⃣0️⃣➕篇科研成果，计算数据已发表在Nature & Science正刊及大子刊、JACS、Angew、PNAS、AM系列等国际顶刊。 👏👏👏
微算云平台