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脂肪胺，例如N, N-二烷基仲胺，是生物活性分子中的重要骨架结构，推动着人们对其区域选择性和立体选择性C–H官能化的广泛研究。
尽管氢原子转移（HAT）为这类胺的衍生化提供了一种强大的自由基途径，但在不同N-烷基链上实现可控、区域发散性和对映选择性的官能化仍具挑战。
在本文中，作者报道了一种铜（Cu）催化的仲胺衍生的脲类化合物的α’/β-区域发散性及β-位对映选择性氰化反应，该反应通过可调控的1, 4’/1, 5-氢原子转移实现。
采用空间位阻较大的配体L14可对N-甲基位置实现优异的α’-选择性C–H氰化反应，而两个新开发的配体（L24和L41）则促进另一N-烷基链上β-位手性中心的构建。
该方法适用于多种取代的脲类底物，并展现出良好的官能团兼容性。
实验与计算研究表明，对于不同反应位点（α’/β）存在两条不同的反应路径，且配体的选择对氢原子转移过程中的选择性具有显著影响。
胺基团在药物分子中极为普遍，据Njarðarson的报告估计，在按零售额排名前200的小分子药物中，超过60%含有胺基团，且这些胺基团通常与手性中心相伴。因此，开发简洁高效的合成方法来构建这些结构单元的需求日益增长。在此背景下，发展一种模块化的合成策略，能够实现对胺类分子不同位置（如α、β、γ等）C(sp³)–H键的位点发散性和对映选择性官能团化，将有望为胺类化合物的结构多样化提供有力工具。
然而，当胺分子上连有两个或更多不同的烷基取代基时，情况会变得比其他化合物复杂得多。尽管由于合适的键解离能（BDEs），胺的α-C–H键可能具有更高的反应活性，但相比之下，关于β-C-H键活化的报道则要少得多，而对无环胺进行α/β位点发散性官能团化的研究更是鲜有探索。此外，目前针对胺的β-C(sp3)-H键不对称官能团化的方法主要集中在分子内环化胺化以及对更具反应活性的环状胺的官能团化上，而对于无环胺在β位进行分子间C–H官能团化的对映选择性转化则鲜有成功案例。
通过分子内氢原子转移（HAT）过程对胺的C(sp3)-H键进行官能团化，即霍夫曼-勒弗勒-弗赖塔格（Hofmann-Löffler-Freytag, HLF）反应，已成为构建复杂胺类化合物的有力工具。通常，由氮中心自由基（NCRs）引发的H攫取反应，倾向于通过分子内1, 5-HAT从N(1)转移到C(5)，这得益于其六元环椅式构象过渡态的稳定性。然而，引入辅助基团（例如脲或磺酰脲）可以改变反应位点至β/γ位，这些位点同样经历占主导地位的1, 5/6-HAT。在这些情况下，区域选择性由分子内HAT步骤决定，并且高度依赖于底物的结构，而非反应条件。因此，将自由基从氮转移到其他碳中心位点尤其困难，特别是当C(5)位氢原子共存时，刚性的1, 4-HAT过程更是难以实现。寻找能够克服固有1,5-HAT过程的合适策略，是解锁无环仲胺α/β位点发散性官能团化的关键。
针对含有多个相似C-H键的分子，人们已经开发出几种优雅的策略来实现其位点和对映选择性C(sp3)-H官能团化。例如，Rovis及其同事报道了在强效硅硫醇HAT催化剂存在下，通过将决速步从氢攫取转变为自由基捕获，实现了叔胺在位阻更大的仲α位的选择性C(sp3)–H烷基化。另外，刘（Liu）和林（Lin）课题组也揭示了，带有模块化磺酰胺基团和特定双齿配体的Cu(II)结合的氮中心自由基中间体，可作为一种可调控的HAT试剂，用于区分同一分子中相似的烯丙位C–H键。受这些先例的启发，我们设想，通过精细调控金属中心的配体环境，也可以实现由NCRs介导的仲胺在不同N-烷基链上的区域发散性分子内HAT。
另一方面，自由基介导的C–H氰化反应近年来受到了广泛关注。鉴于腈基胺类化合物在药物化学中的重要性，以选择性的方式将氰基引入到胺的不同位置，在药物分子发现中极具吸引力。在此，作者描述了一种配体调控的铜催化N-烷基-N-甲基胺衍生脲的区域发散性和β-对映选择性氰化反应，该反应通过可调控的1, 4’/1, 5-HAT实现。具体而言，位阻更大的配体能够促进非典型的1, 4’-HAT路径，生成α-氨基自由基，随后进行动力学上有利的N-甲基氰化；而位阻较小的配体则通过热力学（焓和熵）上有利的1, 5-HAT促进β-氰化。此外，使用两种开发的新型手性配体也成功实现了对映选择性的β-氰化。该反应具有高区域选择性和β-对映选择性，构成了从同一套起始原料高效获取不同氰基取代胺的途径。此外，通过氘代标记实验和密度泛函理论（DFT）计算，已阐明了其机理细节。
图1：脂肪胺的位点选择性α’/β-氨基C(sp3)-H键官能团化 A 通过自由基途径对脂肪胺进行选择性官能团化；B 药物和天然产物中普遍存在的α/β-氨基腈结构单元；C 本工作：通过配体调控的α’/β-氨基C(sp3)-H键选择性氢原子转移实现脲的区域发散性和对映选择性氰化。
图2：反应条件优化。 [a] 条件A：1a（26.9 mg，0.1 mmol），TMSCN（29.7 mg，0.3 mmol），Cu(CH3CN)4BF4（1.6 mg，5 mol%），L（12 mol%），DCM（2 mL），N2，室温，0.5 h；[b]条件B：1a（26.9 mg，0.1 mmol），TMSCN（29.7 mg，0.3 mmol），CuSCN（0.36 mg，3 mol%），L*（7.5 mol%），CH3CN（2 mL），N2，室温，0.5 h；[c]括号内为分离产率。产率和区域选择性比例（rr，2a/3a）通过使用十二烷作为内标的GC-MS测定，对映体比例（er）通过HPLC分析测定。A 配体筛选用于α’/β-区域选择性氰化；B 优化其他参数以实现α’-区域选择性和β-对映选择性氰化；C 配体筛选用于β-对映选择性氰化。
图3：α’/β-氰化的底物范围。条件A：1（0.2 mmol），Cu(CH3CN)4BF4（3.1 mg，5 mol%），L（12 mol%），TMSCN（59.5 mg，0.6 mmol），DCM（4 mL），N2，室温，0.5 h；分离产率；区域选择性比例（rr）通过GC-MS或HPLC测定。[a] 所有rr（2/3）< 1:20。
图4：对映选择性β-氰化的底物范围。条件B：1（0.2 mmol），CuSCN（0.7 mg，3 mol%），L*（7.5 mol%），TMSCN（59.5 mg，0.6 mmol），CH3CN（4 mL），N2，室温，0.5 h；分离产率；区域选择性比例（rr）通过GC-MS分析或HPLC测定，对映体比例（er）通过HPLC分析测定。[a]使用了Cu(OTf)2（3 mol%）。
图5：对照实验和初步机理研究。条件A：Cu(CH3CN)4BF4（5 mol%），L14（12 mol%），TMSCN（3.0当量），DCM（0.05 M），N2，室温；条件B：CuSCN（3 mol%），(1R,2S)-L24（7.5 mol%），TMSCN（3.0当量），CH3CN（0.05 M），N2，室温。更多细节见SI。A 1u在有/无L14条件下的对照实验；B 在条件A/B下进行的自由基抑制和捕获实验；C 在条件B下β-氰化的非线性效应研究；D 氘代实验；E 在条件A下α’-氰化的KIE实验；F 在条件B下β-氰化的KIE实验。
综上，作者报道了一种通过配体调控实现的铜催化仲胺衍生物（脲类）α’/β位区域发散且β位对映选择性的C–H氰化反应。
作者利用不同的配体成功控制了氢原子转移（HAT）路径：使用位阻较大的配体L14时，反应经由非典型的1,4’-HAT过程，高选择性地在N-甲基位点（α’位）发生氰化；而使用位阻较小的配体L24或L41时，则通过热力学更有利的1,5-HAT过程，在另一烷基链的β位实现高对映选择性的氰化。
该方法底物适用范围广，官能团兼容性好，并成功应用于多种药物分子的后期修饰。
机理研究表明，反应通过自由基途径进行，配体环境对不可逆的HAT步骤中的位点选择性起决定性作用，DFT计算进一步阐明了高区域和对映选择性的起源。这项工作为脂肪胺的选择性C–H官能团化提供了一个强大而通用的策略。
Ligand-controlled regiodivergent and enantioselective C–H cyanation of secondary amines, Nat. Commun., (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68598-8.
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