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具有高sp3碳特征的手性多取代六元碳环，是药物、农用化学品及天然产物中的优势骨架结构。这类骨架因具备更强的结合亲和力、代谢稳定性与三维（3D）分子识别能力而备受青睐。
然而，构建具有多个全碳sp3手性中心的高官能团化碳环，并实现其对映选择性合成，至今仍是有机合成领域的一大挑战。
在本文中，作者研究了一种钴（Co）催化的环己烯衍生物不对称远程氢烷基化反应，可模块化、高对映选择性地构建多取代手性六元碳环。该转化在温和条件下进行，具有优异的区域选择性和对映选择性，可在广泛底物范围内实现精准的远端立体控制。所得产物富含sp3杂化碳，并可通过自由基C-C偶联、光氧化还原转化或Curtius重排等策略进一步多样化。本工作为高效合成富含sp3、立体结构复杂的碳环提供了强有力的新策略，拓展了药物与材料发现中三维分子架构的合成工具箱。
具有精确三维（3D）架构的有机化合物往往比其平面芳香族类似物表现出更优异的药理学性质，这一点通过sp3杂化碳分数（Fsp3）被公认为衡量分子3D复杂性的关键指标而得到强调。更高的Fsp3含量意味着更紧凑的空间堆积、对生物靶点更强的结合亲和力，以及更出色的溶解性和药代动力学特性。富含sp3中心的分子因其立体化学定义明确、骨架紧凑，可通过更有效的靶点相互作用优化治疗效果，因而与临床成功率的提升密切相关。
在各种三维（3D）手性骨架中，手性六元碳环因其高Fsp3特征已成为构建复杂天然产物和新型药物的关键结构单元。立体生成取代基带来的构象锁定效应，以及卓越的空间效率，使这些motif在分子识别和构效关系调节中发挥核心作用。与芳香体系相比，这类饱和骨架摆脱了平面结构限制，赋予分子更丰富的立体化学多样性和潜在生物活性，特别是在提高靶点特异性和药代动力学方面表现突出。
然而，多取代手性六元碳环的区域与立体选择性合成仍是一项艰巨挑战。环骨架的构象柔性以及多个C(sp3)中心带来的指数级立体复杂性，使得精准立体控制极为困难。传统策略——如Diels–Alder环加成、分子内环化、催化氢化和后期官能团化——往往难以同时满足效率和选择性的严苛要求。因此，开发高效、精准的催化体系，用以选择性构建富含C(sp3)、具有多立体中心的六元碳环，已成为当代合成有机化学的紧迫前沿。
为突破上述局限，创新性的催化方法学不断涌现，使复杂手性骨架的选择性合成达到前所未有的精度。过渡金属催化转化革新了富含C(sp3)碳环的合成，提供了无与伦比的立体化学控制。例如，Baran课题组设计了序列环加成与C-C交叉偶联策略，高效构建环状sp3富集骨架；Yu等通过钯催化跨环C–H官能团化，实现了碳环结构的区域选择性修饰；Zhu等则利用NiH催化不对称迁移氢烷基化，通过动态动力学不对称转化（DYKAT）获得具有邻位立体中心的六元碳环。尽管取得这些进展，对于带有多个立体生成中心的取代六元碳环的区域与对映选择性合成仍是巨大挑战，尤其当Fsp3含量升高时难度倍增。在药物研发中，获得特定立体异构体至关重要，因为即便微小的立体差异也会显著影响分子的生物活性、代谢稳定性和药代性质。
在新兴策略中，过渡金属催化的烯烃不对称氢烷基化已被证明是构建对映富集C(sp3)中心的强有力方法。特别地，以有机硅烷为还原剂的氢官能团化反应因其高效和底物适用范围广而备受关注。2021年，Fu与Lu团队报道了钴催化氟代烯烃不对称氢烷基化，展示了钴氢（Co-H）催化在立体选择性转化中的巨大潜力。在此基础上，Co-H催化的烯烃不对称氢烷基化得到进一步发展，在区域与对映选择性的C(sp3)-C(sp3)键构建中展现良好应用前景。然而，对于未活化环烯烃的远端不对称氢烷基化，以构建复杂、富含C(sp3)的碳骨架，仍需实现精准的立体控制，这仍是显著挑战。
为应对这一未满足的需求，并受手性环状框架潜在价值的启发，作者开发了一种钴催化去对称化策略，通过区域与对映选择性氢烷基化合成取代六元碳骨架。该方法可高效构建带有三个不同C(sp3)立体中心的手性六元环，并具有出色的选择性和效率。通过简便的反应后转化，这一策略能够快速获得结构复杂且潜在生物活性的分子骨架，为这类结构motif的合成提供了新途径，拓展了手性分子设计的工具箱，并为药物开发和天然产物合成开辟了新可能。
图1：研究背景与设计。（a）高Fsp3环烷骨架可显著改善药理性质。（b）传统构建多手性中心环己烷策略存在区域/立体选择性瓶颈。（c）本工作提出钴催化“远程不对称氢烷基化-去对称化”新策略，一步获得三取代手性环己烷，dr>20: 1，ee高达97%。
图2：条件优化。以1a+2a为模型，系统筛选BOX配体，发现L6（3, 5-二叔丁基苄基-BOX）给出最优结果——80%产率、96%ee、>20: 1dr，确立标准反应条件。
图3：底物范围（二羧酸酯系列）。30余种烷基碘（含卤素、醚、酯、杂芳、药物片段等）均给出44-80%产率、>95% ee；环烯底物可带不同芳基/烷氧基，产物21–24均保持优异选择性。
图4：底物范围（二醇骨架系列）。改用L7配体，对环己-4-烯-1, 2-二苯甲酸酯进行低温氢烷基化，38例（含生物活性分子侧链）产率46-76%，ee 74-85%，dr 11-20: 1；晶体结构证实产物为全反式。
图5：合成应用。（a）水解-单保护后，连续自由基Negishi/Suzuki偶联，模块化引入芳基/杂芳/烯基。（b）金属光氧化还原脱羧芳基化。（c）Curtius重排得胺/酸酐。（d）可放大至5 mmol并保持96% ee，展示药物化学后期修饰潜力。
图6：机理研究。（a）PhSiD2实验99%D并入C5且顺式加成。（b）TEMPO完全抑制并捕获烷基自由基。（c）ee-线性关系表明单活性催化剂。（d）分离钴配合物56（X-ray）可重现催化结果。（e）提出Co1-H插入、自由基加成、Co3还原消除循环，DFT计算证实配体-底物空间/非共价作用主导对映选择性。
本研究发展了一种钴催化、不对称去对称化远程氢烷基化新反应，在室温下将环己烯衍生物与烷基碘高效偶联，一步构建含三个连续手性C(sp3)中心的多取代环己烷，产率最高80%，对映选择性高达97%ee、非对映选择性>20:1，底物范围覆盖卤代烷、醚、酯及噻吩、呋喃、吲哚、卡唑等杂环和药物片段，并适用于环己烷-1,2-二醇衍生物。产物可经水解、单保护、Negishi/Suzuki自由基交叉偶联、金属光氧化脱羧芳基化、Curtius重排等模块化串联，快速获得传统方法难以合成的手性二酸、二醇、胺、酸酐及螺环、桥环等高密度sp3骨架。机理研究揭示Co(I)H插入-自由基加成-还原消除途径，并通过单晶线性效应和DFT阐明了手性配体与底物酯基的立体排斥及非共价作用决定远端面选择性的起源。
该方法为“逃离平面”药物化学提供了高效、可扩展的3D环己烷构建工具，可直接用于合成天然产物、农药、镇痛、抗炎、神经调控等活性分子的核心结构，并支持后期官能团化与多样性导向合成，显著提高先导化合物的立体化学复杂度和成药潜力。
Modular Synthesis of Chiral Multi-Substituted Cyclohexanes via Cobalt-Catalyzed Enantioselective Desymmetrizing Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc., 2026. https://doi.org/10.1021/jacs.5c13553.
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