过渡金属催化的不对称烯丙基转化是构建手性小分子的重要手段，尤其在天然产物和药物合成中应用广泛。当前烯丙基加成反应主要集中于γ-选择性，而由于Zimmerman-Traxler型六元环过渡态的区域选择性难以逆转，实现线性选择性（α-选择性）仍具挑战。尽管已有一些方法通过手性辅基或金属试剂实现亚胺的α-烯丙基化，但催化性、对映选择性与线性选择性兼具的体系仍十分稀缺。近年来，通过还原催化策略实现亚胺的不对称烯丙基加成逐渐受到关注，但如何突破传统过渡态限制、实现高线性选择性仍是该领域的关键难题。
针对以上难题，华东理工大学陈宜峰教授与天津大学黄跟平教授团队报道了一种钴催化、对映选择性还原的α-线性选择性烯丙基自由基加成反应，适用于酮亚胺底物，高效构建含四取代立体中心的高烯丙基氨基酸酯。该反应使用手性三齿NPN配体，在温和条件下实现完全的区域选择性和优异的对映选择性（高达97% e.e.），并具有良好的官能团耐受性。此外，该策略还可拓展至三组分反应，通过烷基溴与1,3-二烯原位生成烯丙基自由基，实现高线性选择性加成；并成功应用于串联烯丙基加成/C–N偶联反应，合成具有重要生物活性的哌可酸衍生物。机理研究表明，对映与线性选择性来源于烯丙基自由基与钴螯合亚胺中间体的立体选择性加成。华东理工大学特聘副研究员伍贤青独立一作。
相关研究成果以“Enantio- and linear-selective allylic radical addition to imines using reductive cobalt catalysis”为题，发表在Nature Synthesis上。
图1 通过还原钴催化实现的对映与线性选择性烯丙基自由基加成的设计
图1展示了通过还原钴催化实现的对映与线性选择性烯丙基自由基加成的设计思路与研究背景。图1a对比了传统过渡金属催化烯丙基取代反应中对区域与立体选择性的控制策略；图1b总结了当前还原烯丙基加成至羰基化合物的研究进展，指出实现线性选择性仍具挑战；图1c则提出该工作的核心策略：利用钴催化与手性配体实现亚胺的α-线性选择性还原烯丙基化，突破传统六元环过渡态的限制，通过自由基途径实现区域选择性反转。
图2 酮亚胺与各类烯丙基磷酸酯的对映选择性线性烯丙基化反应的底物适用范围
图2系统考察了在标准条件下酮亚胺与各类烯丙基磷酸酯的对映选择性线性烯丙基化反应的底物适用范围。反应在钴催化剂、手性NPN配体、锰还原剂及锂盐添加剂的协同作用下进行，以高达99%的收率、97% e.e.和>20:1的区域与E/Z选择性获得系列含四取代立体中心的高烯丙基氨基酸酯。研究显示，无论是芳基、烷基、环状或含硅基取代的烯丙基磷酸酯，还是带有供电子、吸电子基团或杂环的酮亚胺，均能良好兼容，体现出该方法的广泛适用性与官能团耐受性。
图3 三组分对映选择性还原烯丙基化反应的底物范围
图3展示了一类三组分对映选择性还原烯丙基化反应，实现了酮亚胺、1,3-二烯与未活化烷基溴的线性选择性耦合。该反应在钴/手性NPN催化体系下，通过原位生成烯丙基自由基中间体，以高收率（高达98%）、高对映选择性（高达98% e.e.）及优异的区域与E/Z选择性（均>20:1）获得结构多样的手性高烯丙基氨基酸酯。研究进一步表明，该策略适用于不同电性与位阻的亚胺、二烯及各类烷基溴，甚至可兼容含有酯基、酮基、氯等官能团的复杂片段，体现出其在构建手性胺类分子中的合成价值。
图4 合成应用
图4展示了该研究方法在合成应用中的拓展与衍生。图4a利用双烯丙基磷酸酯在钴催化下实现串联的线性选择性还原烯丙基加成与烯丙基胺化，一锅法构建含四取代立体中心的四氢吡啶衍生物；图4b从α-酮酸与胺出发，通过缩合与还原烯丙基化的连续过程，高效合成手性α-氨基酸酯；图4c则通过对产物的后期官能团转化，如脱保护、氢硼化-氧化等，进一步获得具有连续或非连续手性中心的杂环分子，体现了该方法在复杂手性胺合成中的实用性与灵活性。
图5 机理研究
图5通过系列机理实验与理论计算揭示了反应的自由基历程与选择性起源。控制实验表明，Z-构型或支链烯丙基底物均转化为同一线性E-构型产物，且反应受TEMPO完全抑制，支持烯丙基自由基中间体的形成；自由基钟实验进一步证实环丙烷开环产物生成，排除了离子型途径。DFT计算表明，反应经由外球电子转移路径发生C–O键断裂，生成烯丙基自由基，随后其对钴螯合亚胺的立体选择性加成是决定对映与E/Z选择性的关键步骤；计算还显示，由于空间排斥，生成支链产物的过渡态难以实现，从而解释了反应专一的线性选择性。基于上述结果，作者提出了完整的催化循环机制。
该项工作发展了一种钴催化、对映选择性还原的线性选择性烯丙基加成策略，实现了酮亚胺的高效α-烯丙基化，为构建含四取代立体碳中心的高烯丙基氨基酸衍生物提供了简便途径。该反应具有专一的α-区域选择性、优异的对映选择性、广泛的底物适用性和良好的官能团兼容性。此外，通过三组分反应及串联催化策略，进一步拓展了该方法在复杂手性胺合成中的应用潜力。该研究为烯丙基自由基化学与不对称催化的结合提供了新思路，有望推动更多新型反应模式的发展。
Wu, X., Shi, Y., Zhang, C. et al. Enantio- and linear-selective allylic radical addition to imines using reductive cobalt catalysis. Nat. Synth (2026). https://doi.org/10.1038/s44160-025-00985-3
