人体免疫系统工作除了我们传统认知中的细胞吞噬、细胞免疫和体液免疫，近年来还发现了另一种免疫方式：免疫细胞能够通过一种特殊的死亡方式释放染色质DNA，形成一种被有毒性的酶覆盖的网状结构，正常情况下能够捕获并杀死入侵的病原体和招募杀伤蛋白。这种外泌的DNA被称为Extracellular Trap。
一开始这种DNA trap的现象发现于嗜中性粒细胞，所以被称为中性粒细胞细胞外DNA陷阱(Neutrophil extracellular traps, NET)，但后来发现虽然NET占主要部分，很多其他的免疫细胞包括巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等也都能够分泌DNA trap。
之前陆续有报道称血液中NET的水平可以反应机体的炎症反应，还有报道称NET与肿瘤有关推测是因为NET 困住了癌细胞等等。但是并没有特别令人信服的证据和机理被提出，NET的临床意义模糊。
06月11日Nature杂志中山大学孙逸仙纪念医院的宋尔卫教授团队团队发表的文章《DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25》，清楚的解释了NET是如何帮助癌症转移这一机制的。
科学家们首先评估了544例乳腺癌患者原发性和转移性肿瘤中的NET。结果显示，原发性肿瘤中很少有NET，但是在乳腺癌肝转移部位有大量NET。有研究者认为NET依赖性肝转移的发生是通过“NET捕获了过路癌细胞”这种间接机制发生的，但是本研究发现在荷瘤小鼠体内转移性细胞可被在肝脏中检测到之前，NET就已经在那里“出现”了。在体外测试中，NET DNA直接刺激了人类乳腺癌细胞的迁移。也就是说，很可能是肝脏先产生NET然后释放到血液中，然后NET才会与肿瘤细胞进行相互作用。
研究者将中性粒细胞形成的肽基精氨酸脱氨酶4(PAD4 NET的一种关键酶)基因敲除，让NET无法生成，乳腺癌和结肠癌转移到肝脏的情况就会显著减少。
研究进一步调查了这种迁移行为是如何被诱导的。通过添加一个标签到NET DNA上，研究人员希望找到与其互相作用的蛋白。最终，他们发现CCDC25存在于癌细胞的表面，可以高特异性和亲和性与NET DNA结合，使癌细胞能够感知NET。研究团队敲除掉CCDC25这个感应器，就发现癌细胞向肝脏转移的能力受到了明显抑制。
通过CCDC25的pull down实验他们找到了下游信号蛋白整合素连接激酶(Integrin-linked kinase， ILK)以及更下游的β-parvin。于是部分信号通路NET-DNA -ILK- β-parvin-RAC1-CDC42就被进一步揭示了。
赫贝点评：
1.本研究发现早期乳腺癌患者血液中的NET DNA水平较高与之后癌症向肝脏转移有关。这表明监测血样中的NET DNA可能是一种评估疾病预后的方法。
2.CCDC25在多种癌细胞中均有高表达，NET介导的肿瘤转移机制很可能适用于多数肿瘤转移发生。
3.NET可以从各种体液中进行分离(血液，尿液等)。NET也可以在体外进行诱导，可以从外周血中分离neutrophil并以E.coli处理或用LPS处理，也可以通过HL-60细胞等干细胞类型进行分化诱导后在诱导产生NET。具体研究方法可以参考下面的文献。
长按二维码关注我们