阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD），俗称老年痴呆症，是一种常见的神经退行性疾病，主要影响老年人的认知功能和日常生活能力。随着全球老龄化加剧，老年痴呆症的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了巨大的负担。为了更好地理解该疾病的机制并寻找有效的治疗方法，研究人员开发了多种动物模型。本文将和大家分享老年痴呆症动物模型的类型、建立方法及赫贝的经验总结。
一、老年痴呆症动物模型分类
1. 药物诱导模型：通过使用特定药物（如氯胺酮、戊巴比妥等）来诱导动物出现认知障碍。这类模型通常用于快速评估药物的效果。
2. 遗传模型：选用具有遗传易感性的动物品系，如APP/PS1转基因小鼠。这些模型能够模拟人类老年痴呆症的遗传机制，适合长期研究。
二、动物模型的建立方法
选择合适的动物模型是实验成功的关键，常用的实验动物包括小鼠、大鼠和非人灵长类动物。由于人与灵长类动物相似性，猴子常被用作阿尔茨海默病的研究模型，它们在认知能力和社会行为方面与人类相似，适合用于研究老年痴呆症的病理机制。关于灵长类阿尔兹海默症模型的部分内容如下：
（1）病理变化：研究通常关注该病的特征，如β-淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结在猴子大脑中的形成。
（2）认知测试：通过行为测试（如迷宫任务、记忆测试）评估猴子的认知功能变化，以模拟人类的记忆丧失和认知障碍。
（3）药物干预：一些研究使用药物或基因编辑技术来观察对老年痴呆症症状的影响。
（4）成像技术：利用MRI或PET扫描技术观察猴子大脑的结构和功能变化，帮助了解疾病进程。
（5）模型有效性：猴子模型在研究老年痴呆症的病理机制和治疗方法上被认为是有效的，能够提供与人类相似的生物学背景。
（6）潜在治疗：研究结果可能为开发新的治疗策略提供依据，包括药物治疗和干预措施。
（7）长期研究：随着研究的深入，可能会探索更多的遗传和环境因素对老年痴呆症发展的影响。
（8）跨物种比较：将猴子模型与其他动物模型（如小鼠）进行比较，寻找更有效的治疗方案。
（1）分组：将动物随机分为实验组和对照组，以确保实验结果的可靠性。
（2）诱导方法：根据研究目的选择合适的诱导方法，如药物注射或基因改造。
（1）行为测试：使用迷宫测试、物体识别测试等评估动物的学习和记忆能力。
（2）生理参数：监测动物的生理变化，如体重、活动水平等。
（1）机制探讨：通过动物模型研究老年痴呆症的病理机制，揭示神经元死亡、淀粉样斑块形成等过程。
（2）药物筛选：评估新药物的疗效及安全性，为临床试验提供前期数据支持。
（3）干预措施：研究生活方式、饮食等干预对老年痴呆症发展的影响，寻找预防和治疗的潜在策略。
1. 海马立体定位注射 Aβ1-42方法复制大鼠 PD 模型
采用Aβ1-42海马注射复制大鼠AD模型，雄性SD 大鼠适应性喂养一周后，采用寡聚的Aβ1-42海马区注射复制大鼠AD模型。给药前，Aβ1-42用无菌生理盐水溶解成2mg/ml的溶液，放入37℃烘箱内孵育1周，使蛋白成寡聚的有毒状态。大鼠10%水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉后，固定于脑立体定位仪上，头部正中开口，用蘸有双氧水的棉签擦洗颅骨，去除颅骨上的筋膜，充分暴露前囟。定位坐标前囟后3.5mm，旁开2.5mm，下深2.7mm，柔性颅骨钻钻孔，微量注射器垂直插入，海马区注射，每侧注射5μl（2μg/μl），注射完毕后停针5min，使蛋白充分浸润海马区后缓慢退针，骨蜡封闭骨孔，缝合伤口后常规饲养，对照组不进行任何操作。饲养3周后动物进行水迷宫验证，取材左右海马和皮层分别4%甲醛固定。
2. 血管性痴呆大鼠模型
大鼠腹腔注射10%水合氯醛（300mg/kg）麻醉，仰卧固定于手术板上。右颈部备皮、清洗，纵向剪开约3cm口，分离CCA、ICA 及 ECA并挂线备用，结扎ECA与CCA , 用动脉夹夹闭ICA远心端后,迅速于 ECA与 ICA分叉处作一切口, 从切口处插入一端加热成光滑球形尼龙线(直径为0.25mm, 距球端2cm处作标记)。线插入ICA后, 于入口处稍稍结扎尼龙线与入口处ICA段, 然后松开夹闭ICA的动脉夹, 继续插入尼龙线至稍有阻力后略回撤, 至线插入深度为(18.5 ±0.5)mm左右, 实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。再次结扎入口处，尼龙线外留约1cm，缝合皮肤。45min后轻轻提拉所留线头至有阻力，实现大脑中动脉再灌，则造模完成。
3. APP/PS1 双转基因鼠
将含有人类APP（淀粉样前体蛋白）基因和 PS1（早老素 1）基因的特定DNA片段，利用转基因技术导入小鼠的基因组中，模拟人类阿尔茨海默病的病理生理过程。
关于赫贝
杭州赫贝科技有限公司（以下简称赫贝）是专业从事临床前CRO服务的国家高新技术企业，具备药理毒理评价资质、实验动物许可，质量体系已通过CNAS ISO17025认可。公司拥有6000多平方的专业生物实验室以及SPF级实验动物中心，涵盖小动物（小鼠、大鼠、豚鼠、兔子）大动物（猪、犬、羊、猴）等多种实验动物。
赫贝可提供有源器械、无源器械、植入器械、医疗美容器械等多种二、三类医疗器械的可行性研究和临床前安全有效性评价，目前已推动多项医疗器械产品通过NMPA审批进入临床阶段和成功上市。
一、若骨科植入产品的原材料来源于两家供应商，需进行哪些验证？
若骨科植入产品的原材料来源于两家供应商，针对供应商，申请人需按照质量管理体系要求，对供应商进行评估。在注册申报资料中，需对产品原材料供应商予以明确，如果同一种原材料有两家原材料供应商，且无法确定两个制造商所用原材料的组分、含量、合成方式相同，提供的资料需包括分别对不同来源原材料制成的产品的性能验证/确认和风险评估（包括生物学评价），以确保两种来源原材料制成的产品性能一致，且均符合安全有效性要求。
二、骨科植入医疗器械非临床研究中，若申报产品通过等同性测试以证明与已上市产品等同，是否一定要选择性能最差情形的样品进行性能研究？
申请人应针对申报产品进行研究，考虑关键尺寸、结构设计等因素对产品性能的影响，需要选择性能最差情形的样品进行性能研究。对于不同的性能研究，最差情形选择的型号规格也可能不同，建议结合性能试验方法综合考虑申报产品最差情形的选择。即使申报产品与已上市产品均有相同的适用范围、适应证、预期使用方式等（如：已有前代产品，申报产品与之相比仅在产品结构组成上存在一定差异），通过等同性测试已证明与已上市产品等同时，也应基于上述原则。
三、骨科医疗器械技术要求中如何确定产品力学性能指标，应如何提交力学性能指标的确定依据？
骨科医疗器械技术要求中产品力学性能指标是可进行客观判定的，满足设计输入的，并能够得到确认的产品功能性、安全性指标的静态力学指标。其指标的确定是确保产品满足临床基本需求。申请人可借鉴已上市同类产品的力学性能测试数据，并结合自身测试数据，进行对比得出指标的具体要求。
四、骨科植入医疗器械产品的生物学评价资料应如何提交？
申请人应参照GB/T 16886.1的要求进行生物学评价。对于需进行生物学试验的，应提交相应的生物学试验报告，生物学试验应针对申报产品开展。若提交原材料的生物学试验报告，应论证从原材料到终产品的加工工序过程没有对产品引入新的生物学风险。关于生物学评价相关规定，请参考《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）。
一、若骨科植入产品的原材料来源于两家供应商，需进行哪些验证？
若骨科植入产品的原材料来源于两家供应商，针对供应商，申请人需按照质量管理体系要求，对供应商进行评估。在注册申报资料中，需对产品原材料供应商予以明确，如果同一种原材料有两家原材料供应商，且无法确定两个制造商所用原材料的组分、含量、合成方式相同，提供的资料需包括分别对不同来源原材料制成的产品的性能验证/确认和风险评估（包括生物学评价），以确保两种来源原材料制成的产品性能一致，且均符合安全有效性要求。
二、骨科植入医疗器械非临床研究中，若申报产品通过等同性测试以证明与已上市产品等同，是否一定要选择性能最差情形的样品进行性能研究？
申请人应针对申报产品进行研究，考虑关键尺寸、结构设计等因素对产品性能的影响，需要选择性能最差情形的样品进行性能研究。对于不同的性能研究，最差情形选择的型号规格也可能不同，建议结合性能试验方法综合考虑申报产品最差情形的选择。即使申报产品与已上市产品均有相同的适用范围、适应证、预期使用方式等（如：已有前代产品，申报产品与之相比仅在产品结构组成上存在一定差异），通过等同性测试已证明与已上市产品等同时，也应基于上述原则。
三、骨科医疗器械技术要求中如何确定产品力学性能指标，应如何提交力学性能指标的确定依据？
骨科医疗器械技术要求中产品力学性能指标是可进行客观判定的，满足设计输入的，并能够得到确认的产品功能性、安全性指标的静态力学指标。其指标的确定是确保产品满足临床基本需求。申请人可借鉴已上市同类产品的力学性能测试数据，并结合自身测试数据，进行对比得出指标的具体要求。
四、骨科植入医疗器械产品的生物学评价资料应如何提交？
申请人应参照GB/T 16886.1的要求进行生物学评价。对于需进行生物学试验的，应提交相应的生物学试验报告，生物学试验应针对申报产品开展。若提交原材料的生物学试验报告，应论证从原材料到终产品的加工工序过程没有对产品引入新的生物学风险。关于生物学评价相关规定，请参考《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）。
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