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显微镜的发明赋予了人类走进微观世界的“超能力”。
从肉眼只能观察到的毫米尺度，到光学显微镜能够达到的微米尺度，再到电子显微镜能进一步下探到纳米尺度，显微成像技术让人类不断突破对微观世界的认知极限。
目前，电子显微镜因能实现超高分辨率已经成为金属、半导体和超导体领域研究的主力军。但在生物和医学领域，电子显微镜本身对生物样品的损害，依旧是难以逾越的技术难题。另外，昂贵的价格也让低收入和中等收入国家的研究人员望而却步。
为此，德国哥廷根大学医学中心纳米专家Ali Shaib和Silvio Rizzoli开发了一种用于普通光学显微镜的技术——ONE显微镜。这项技术记录了单个蛋白质和从未见过的细胞结构的图像，其细节水平甚至超过了价值数百万美元的“超高分辨率”显微镜。相关研究结果近日发表于预印本网站bioRxiv。
“显微镜技术也应该有某种形式的自由。”研发者表示，开发这项技术的部分动机是为了扩大尖端光学显微镜的可及性。ONE显微镜技术简单，适用于20世纪90年代已过时的荧光显微镜。
突破“阿贝极限”的光学显微镜
传统光学显微镜的能力受到光学定律的限制，无法清晰观测小于200纳米的物体。
不过，历经几代科学家的呕心沥血，研究人员使用光学技巧精确定位附着在蛋白质上的荧光分子，获得了超越物理学的超高分辨率，将光学显微镜分辨率下探到了10纳米的水平。这就是“超分辨率荧光显微技术”，研发出该技术的三位科学家更因此获得了2014年诺贝尔化学奖。
时间来到2015年，又有科学家提出了另一种规避光学限制的方法。美国麻省理工学院神经工程师Edward Boyden领导的研究小组发现，充气组织（尿布中使用的一种吸收性化合物）可以使细胞彼此远离。这种被称为膨胀显微镜的技术使显微镜分辨率有了飞跃，可以分辨20纳米左右的结构。
技术融合 让分辨率再创新高
Shaib和Rizzoli的技术则融合了以上这两种方法，实现了1纳米以下的分辨率。这种清晰度足以揭示单个蛋白质的形状。而此前，科学家通常只有两个选择：使数百万个单个蛋白质分子排列成晶体，然后用X射线晶体学分析它们；或者快速冷冻蛋白质的副本，然后用电子轰击它们，叫做冷冻电镜技术。
在这项技术中，样品经过化学处理，将蛋白质固定在一种聚合物上，加入水后，聚合物会膨胀到原来的1000倍，使分子分离。ONE显微镜技术利用热或酶分解蛋白质，这样单个片段在膨胀过程中就会被拉伸到不同的方向。
通过这种新方法，研究人员获得了一种神经分子GABAA受体的图片，后者与蛋白质的高分辨率冷冻电镜和X射线结晶学图片非常相似。他们还捕捉到一种名为耳铁蛋白的大体积蛋白质的轮廓，这种蛋白质的结构尚未确定，但这个形状已经类似于AlphaFold深度学习网络作出的结构预测。
有局限 更有突破
当然，该方法无法与冷冻电镜的分辨率相匹配，毕竟后者在某些情况下可以揭示小于0.2纳米的近原子级细节。但冷冻电镜技术既精细又昂贵，相比之下，ONE显微镜可以提供一种了解几乎任何分子结构的快速而简单的方法。
位于埃及的开罗德国大学制药技术专家Salma Tammam非常感激这一技术的发明，她表示计划今年夏天派一名博士生学习这项技术。她的实验室正在研究纳米颗粒如何在细胞中移动，他们想要看到粒子及其运载物的细节，这一技术正好能解决无法承担昂贵的超高分辨率显微镜的困境。
而德国莱布尼茨分子药理学中心生物学家Noa Lipstein则表示，扩大超高分辨率显微镜的应用范围对资金雄厚机构的科学家也很重要。她最近成立了一个独立的研究小组，已将ONE显微镜应用于对神经突触细节的研究。
无论如何，能让科学家实现“显微镜自由”看上去还是非常棒的。
参考资料：
栏目支持: 市科技工作党委、市教卫工作党委
